抑郁癥的神經(jīng)免疫新視角！重醫(yī)鄭鵬團(tuán)隊(duì)揭示小膠質(zhì)細(xì)胞“過(guò)度修剪”突觸引發(fā)抑郁樣行為的機(jī)制

你有沒(méi)有想過(guò)，為什么同一份高壓工作，有人越挫越勇，有人卻被壓得喘不過(guò)氣、情緒一落千丈？

同樣面對(duì)壓力，為什么有的人會(huì)陷入抑郁，而有的人卻能快速調(diào)整？

2026年4月23日，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄭鵬團(tuán)隊(duì)在《Molecular Psychiatry》上發(fā)表的研究《IL-15 receptor alpha deficiency triggers depressive-like behaviors via enhanced microglial synapse pruning》。

本研究以 IL?15RA 基因敲除小鼠為對(duì)象，發(fā)現(xiàn)IL?15RA 缺失會(huì)通過(guò) CX3CL1/CX3CR1 通路激活小膠質(zhì)細(xì)胞，引發(fā)突觸過(guò)度修剪，進(jìn)而誘發(fā)抑郁樣行為；阻斷這條通路，可以逆轉(zhuǎn)抑郁樣行為，為抑郁癥治療提供全新神經(jīng)免疫靶點(diǎn)。

IL-15RA是什么？它和抑郁有什么關(guān)系？

IL-15RA（白介素-15受體α亞基）是免疫系統(tǒng)中一個(gè)關(guān)鍵的受體分子，與IL-15結(jié)合后調(diào)控多種免疫細(xì)胞的功能。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，它在大腦中也有表達(dá)，且與情緒行為相關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了IL-15RA基因敲除（Il15ra?/?）小鼠，并通過(guò)一系列行為學(xué)實(shí)驗(yàn)評(píng)估其情緒狀態(tài)。

結(jié)果顯示，敲除小鼠出現(xiàn)明顯焦慮與行為絕望；運(yùn)動(dòng)能力、社交與快感無(wú)異常。隨后對(duì)小鼠前額葉皮層做單核 RNA 測(cè)序，捕獲超 11 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞核，鑒定出 8 類主要細(xì)胞，發(fā)現(xiàn) IL?15RA 缺失不改變細(xì)胞比例，但引發(fā)顯著的細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄組改變。

因此，IL-15RA缺失直接導(dǎo)致抑郁樣行為，并在前額葉皮層引發(fā)了細(xì)胞類型特異性的轉(zhuǎn)錄組重編程。

基因敲除后，大腦里具體發(fā)生哪些變化？

測(cè)序分析顯示，6類主要細(xì)胞共出現(xiàn)740個(gè)差異表達(dá)基因，其中中間神經(jīng)元差異基因最多；多數(shù)基因與突觸組裝、神經(jīng)傳遞相關(guān)；這些基因與抑郁癥、焦慮障礙高度相關(guān)；突觸相關(guān)基因普遍下調(diào)，提示突觸結(jié)構(gòu)與功能受損。通過(guò)共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA），找到兩組在興奮性神經(jīng)元、中間神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞中共同表達(dá)的基因簇，均富集于突觸調(diào)控通路。

因此，大腦里突觸，因?yàn)榛蛉毕莩霈F(xiàn)功能故障，而且神經(jīng)元和大腦免疫細(xì)胞的溝通也亂了。

小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度 “清理” 突觸，破壞神經(jīng)環(huán)路

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的免疫細(xì)胞，正常生理狀態(tài)下負(fù)責(zé)清除廢舊突觸（突觸修剪），是大腦發(fā)育和可塑性所必需的。但在病理狀態(tài)下，它們可能過(guò)度修剪，把健康的突觸也“吃掉”。

免疫熒光實(shí)驗(yàn)顯示，IL-15RA缺失小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量不變，但形態(tài)更圓、分支更少，處于激活狀態(tài)；溶酶體活性升高，大量吞噬突觸關(guān)鍵蛋白PSD95，導(dǎo)致前額葉皮層突觸數(shù)量減少。細(xì)胞通訊分析證實(shí)，神經(jīng)元分泌的CX3CL1與小膠質(zhì)細(xì)胞上的CX3CR1結(jié)合增強(qiáng)，這條信號(hào)通路是驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度吞噬突觸的核心。

也就是說(shuō)，小膠質(zhì)細(xì)胞本是大腦 “清潔工”，正常清理廢舊突觸；但 IL?15RA 缺失讓它過(guò)度活躍，把健康突觸也 “清掉”，神經(jīng)環(huán)路被破壞，最終導(dǎo)致抑郁。

如果抑制這條“過(guò)度修剪”的信號(hào)，抑郁能好嗎？

團(tuán)隊(duì)向內(nèi)側(cè)前額葉皮層顱內(nèi)微注射CX3CR1拮抗劑JMS-17-2，阻斷CX3CL1-CX3CR1信號(hào)。

結(jié)果顯示，藥物能降低小膠質(zhì)細(xì)胞激活水平，減少突觸吞噬，恢復(fù)突觸數(shù)量；同時(shí)改善小鼠焦慮與行為絕望，逆轉(zhuǎn)抑郁樣表型。

這證明，CX3CL1/CX3CR1 是 IL?15RA 缺陷引發(fā)抑郁的關(guān)鍵通路，阻斷它就能糾正異常。

全文總結(jié)

本研究揭示 IL?15RA 缺失通過(guò)上調(diào) CX3CL1/CX3CR1 信號(hào)，激活小膠質(zhì)細(xì)胞并引發(fā)突觸過(guò)度修剪，最終導(dǎo)致抑郁樣行為；靶向阻斷該通路可有效改善癥狀，闡明了神經(jīng)免疫調(diào)控抑郁的全新機(jī)制。

小編寄語(yǔ)：

過(guò)去幾十年，抑郁癥研究主要聚焦于神經(jīng)元（單胺假說(shuō)、谷氨酸假說(shuō)、神經(jīng)可塑性假說(shuō)）。本研究明確指出：小膠質(zhì)細(xì)胞被錯(cuò)誤激活，通過(guò)過(guò)度修剪突觸直接導(dǎo)致抑郁。這是神經(jīng)免疫機(jī)制在抑郁癥領(lǐng)域的一次重要推進(jìn)。

這就是為什么面對(duì)同樣的壓力，有人扛得住，有人扛不住——不是意志力的問(wèn)題，是他們的小膠質(zhì)細(xì)胞太勤快了。研究中使用的CX3CR1 拮抗劑雖然目前僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有效，距離臨床應(yīng)用仍有很長(zhǎng)距離，然而，這項(xiàng)研究指出了一個(gè)全新的藥物開發(fā)方向：不再只是傳統(tǒng)的單胺系統(tǒng)，而是直接靶向 “異常突觸修剪” 這一核心機(jī)制，為抑郁癥的精準(zhǔn)治療打開了新方向。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03593-5

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