首創(chuàng)！國研TIL療法橫掃晚期腫瘤，總生存期提升5倍，完勝K藥！

癌癥，尤其是晚期實(shí)體瘤，一直是人類醫(yī)學(xué)面臨的最大挑戰(zhàn)之一。近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗，俗稱“K藥”）為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，以及CAR-T為代表的細(xì)胞免疫療法，在腫瘤治療領(lǐng)域取得了舉世矚目的成就。然而，當(dāng)我們冷靜審視這些療法的實(shí)際療效時(shí)，會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)令人深思的事實(shí)：絕大多數(shù)晚期實(shí)體瘤患者仍然難以獲得長期生存，真正的“治愈”依然遙不可及。

問題的根源在哪里？科學(xué)研究表明，實(shí)體瘤免疫治療必須同時(shí)攻克三道核心難題：異質(zhì)性、微環(huán)境抑制和T細(xì)胞體內(nèi)擴(kuò)增。而令人遺憾的是，無論是PD-1單抗（如K藥），還是傳統(tǒng)TIL療法，都只能部分解決其中一兩個(gè)問題，因此在實(shí)際應(yīng)用中療效始終受限。

在此背景下，由我國自主研發(fā)的ScTIL（超級(jí)循環(huán)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞）療法應(yīng)運(yùn)而生。這一療法采用經(jīng)過基因修飾的外周血cTIL（PD1+T）細(xì)胞，首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)三大難題的同步攻克，并已獲得國家層面的高度認(rèn)可和轉(zhuǎn)化應(yīng)用批準(zhǔn)。

圖源攝圖網(wǎng)（已授權(quán)）

實(shí)體瘤免疫治療的“三大天塹”

為什么至今為止，免疫療法在血液腫瘤（如白血病、淋巴瘤）中大放異彩，卻在實(shí)體瘤（如肺癌、肝癌、膽道癌等）面前屢屢碰壁？

答案就藏在一組被稱為“三大天塹”的難題之中。

01

難題一：異質(zhì)性——找不到全部“敵人”

實(shí)體瘤并非單一的“敵軍陣營”，而是一個(gè)由多種不同突變類型的癌細(xì)胞組成的“多國部隊(duì)”。CAR-T等靶向療法通常只能識(shí)別一種或兩種腫瘤抗原，無異于“只見樹木、不見森林”，大量未被識(shí)別的癌細(xì)胞會(huì)迅速逃逸，導(dǎo)致耐藥和復(fù)發(fā)。

02

微環(huán)境——T細(xì)胞陷入“死亡陷阱”

即便T細(xì)胞成功識(shí)別了癌細(xì)胞，實(shí)體瘤周圍還存在一個(gè)被稱為“腫瘤微環(huán)境”（TME）的防御工事。腫瘤細(xì)胞大量表達(dá)PD-L1等免疫抑制分子，與T細(xì)胞表面的PD-1受體結(jié)合后直接“踩下剎車”，使T細(xì)胞喪失戰(zhàn)斗力。

03

T細(xì)胞體內(nèi)擴(kuò)增——兵力不足

腫瘤患者體內(nèi)能夠識(shí)別腫瘤的特異性T細(xì)胞本就極少，而傳統(tǒng)的體外過度擴(kuò)增又會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞快速耗竭——如何讓T細(xì)胞在體內(nèi)大量擴(kuò)增、形成持續(xù)的戰(zhàn)斗力，是一個(gè)長期的瓶頸。

一個(gè)無法回避的邏輯： 如果這三大難題不能被同時(shí)攻克，那么任何免疫療法的療效都將受到根本限制；反之，如果能找到一種療法全面攻克這三大難題，則癌癥的攻克將不再是天方夜譚。

傳統(tǒng)CAR-T療法僅能解決抗原識(shí)別問題，對(duì)微環(huán)境和擴(kuò)增難題無能為力；PD-1單抗（如“藥王”K藥）只能部分解除微環(huán)境的抑制，但對(duì)異質(zhì)性和擴(kuò)增毫無建樹。而傳統(tǒng)TIL療法雖然具備多靶點(diǎn)識(shí)別能力，卻存在“取材難、周期長、毒性大”的致命短板。

TIL療法：實(shí)體瘤的天然“希望之光”與“現(xiàn)實(shí)陰影”

TIL（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）療法是上述困境中的一個(gè)重要突破方向。它不依賴基因改造，而是從患者自身的腫瘤組織中提取天然能識(shí)別癌細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中大規(guī)模擴(kuò)增后回輸。

2024年2月，美國Iovance公司的TIL療法Lifileucel獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療PD-1單抗治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤，成為全球首款獲批的TIL療法。根據(jù)FDA批準(zhǔn)時(shí)引用的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該療法的客觀緩解率（ORR）為31.4%，疾病控制率為77.8%。而在ASCO 2024年會(huì)上更新的數(shù)據(jù)顯示，Lifileucel聯(lián)合帕博利珠單抗在初治晚期黑色素瘤中客觀緩解率為65.2%，完全緩解率為30.4%。

然而，傳統(tǒng)TIL療法存在一系列重大局限性，正是這些短板催生了ScTIL的研發(fā)：

• 療效有限：缺乏對(duì)抗腫瘤微環(huán)境的設(shè)計(jì)，聯(lián)合超劑量IL-2佐劑后3/4級(jí)副作用發(fā)生率高達(dá)94.9%，治療相關(guān)死亡率達(dá)7.5%。
• 產(chǎn)業(yè)化瓶頸：依賴手術(shù)取材（需患者有可切除的腫瘤組織）；制備周期長達(dá)近30天；單例治療成本高達(dá)十萬美元級(jí)別，售價(jià)51.5萬美元；生產(chǎn)工藝復(fù)雜，年產(chǎn)能僅約2000例。
• 醫(yī)療資源占用：從手術(shù)取材到治療后觀察，患者需住院約2個(gè)月。

對(duì)于大多數(shù)晚期實(shí)體瘤患者而言，傳統(tǒng)TIL療法“用不上、等不起、治不起”。

ScTIL——“三合一”策略的顛覆性突破

正是在這一背景下，我國自主研發(fā)的ScTIL（超級(jí)循環(huán)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞）療法應(yīng)運(yùn)而生。其設(shè)計(jì)思路堪稱免疫細(xì)胞療法的“底層重構(gòu)”。

第一，攻克“異質(zhì)性”——從患者外周血中分離PD-1陽性T細(xì)胞（即cTIL細(xì)胞），這類細(xì)胞天然具備類似傳統(tǒng)TIL的多靶點(diǎn)識(shí)別能力，能夠識(shí)別千變?nèi)f化的腫瘤抗原。這一創(chuàng)新完全繞開了手術(shù)取材的限制，任何患者只需一次外周血單采（類似獻(xiàn)血）即可參與治療。

第二，攻克“微環(huán)境”——給cTIL細(xì)胞加上“增強(qiáng)受體”（ER），這是一種融合PD-L1抗體片段與CD28共刺激域的新型基因修飾。當(dāng)T細(xì)胞遇到腫瘤釋放的PD-L1“剎車”信號(hào)時(shí)，ER能將其逆向轉(zhuǎn)化為激活信號(hào)——相當(dāng)于把“剎車”變成了“油門” 。

第三，攻克“擴(kuò)增”——在T細(xì)胞上表達(dá)靶向CD19的CAR結(jié)構(gòu)（擴(kuò)增因子CFE），利用患者體內(nèi)的正常B細(xì)胞作為“擴(kuò)增引擎”，讓ScTIL在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)自驅(qū)式快速擴(kuò)增，無需在體外長時(shí)間培養(yǎng)。

此外，ScTIL憑借其顛覆性設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)傳統(tǒng)細(xì)胞療法的全面超越：僅需外周血單采即可獲取細(xì)胞，無需手術(shù)取材，人人可及；無需化療清淋及超劑量IL-2佐劑，無嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴或自身免疫不良反應(yīng)，安全性極高；可門診回輸，幾乎無需住院，大幅節(jié)約醫(yī)療資源；前期研究顯示單藥療效優(yōu)異，聯(lián)合應(yīng)用有望實(shí)現(xiàn)治愈；最新一代產(chǎn)品將“單采→回輸”周期縮短至2天；無需體外大規(guī)模擴(kuò)增，生產(chǎn)成本降低百倍，價(jià)格親民；且不限癌種、不限靶點(diǎn)，既可單藥使用，也可與任何現(xiàn)有療法聯(lián)合應(yīng)用。

ScTIL療法挑戰(zhàn)末線實(shí)體瘤，劑量少，療效遠(yuǎn)超傳統(tǒng)TIL

2024年刊登在《Cancer Immunol Res》上的一項(xiàng)關(guān)于我國某三甲醫(yī)院的臨床研究中，該試驗(yàn)對(duì)于2018~2019年的9例患者進(jìn)行ScTIL回輸，值得一提的是，這些患者涉及到8種實(shí)體瘤，均為IV期，傳統(tǒng)治療無效，絕大多數(shù)經(jīng)歷反復(fù)化療及激素治療，T細(xì)胞功能衰弱，不利于細(xì)胞治療。

截圖源自《Pub Med》

本研究發(fā)現(xiàn)，PD-1+和PD-1- T細(xì)胞在克隆重疊方面沒有明顯區(qū)別。然而，來自外周血和腫瘤組織的CD8+PD-1+ T細(xì)胞基于克隆大小表現(xiàn)出更緊密的聚集性。單細(xì)胞RNA測序分析顯示，與來自外周血或腫瘤組織的PD-1- T細(xì)胞相比，來自外周血的PD-1+ T細(xì)胞高表達(dá)細(xì)胞毒性相關(guān)基因，并且富集T細(xì)胞活化相關(guān)通路。與此一致的是，外周血來源的PD-1+ T細(xì)胞對(duì)自體腫瘤細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞系均表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。

為了增強(qiáng)PD-1+ T細(xì)胞在體內(nèi)對(duì)抗實(shí)體瘤的活性，研究者們將PD-1/CD28融合受體與CD19嵌合抗原受體（CAR）整合到PD-1+ T細(xì)胞中，并在體外進(jìn)行擴(kuò)增。經(jīng)修飾的PD-1+ T細(xì)胞在體外表現(xiàn)出更強(qiáng)的增殖能力和抗腫瘤活性。

此外，他們還對(duì)4例癌癥患者進(jìn)行了自體PD-1/CD28-CD19嵌合抗原受體PD-1+ T細(xì)胞輸注。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，其中一例黑色素瘤患者達(dá)到完全緩解，并維持了6.7個(gè)月。其余三例患者病情穩(wěn)定。

黑色素瘤患者 ID004 在基線和細(xì)胞治療后獲得的增強(qiáng) MRI 掃描圖像。紅色箭頭可以看出腫瘤逐漸縮小直至完全緩解

綜上所述，這些結(jié)果表明，經(jīng)修飾的外周血來源PD-1+ T細(xì)胞療法安全有效，可能成為一種有前景的癌癥治療策略。

目前無癌家園有TIL免疫細(xì)胞臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，急招黑色素瘤、宮頸癌患者，除此之外，也招募非小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌，卵巢癌等實(shí)體瘤。癌友們可通過無癌家園醫(yī)學(xué)部400-626-9916評(píng)估病情。

ScTIL療法登頂《Cell》子刊，挑戰(zhàn)晚期膽道癌，總生存期延長5倍！

膽道癌因其腫瘤異質(zhì)性極高、微環(huán)境免疫抑制極強(qiáng)，長期被視為“最難治的實(shí)體瘤”之一，全球每年新發(fā)超過20萬例。傳統(tǒng)一線化療聯(lián)合免疫治療的中位總生存期僅約12個(gè)月，且副作用顯著。

截圖源自Cell子刊

2025年9月，由我國醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的研究成果發(fā)表于Cell子刊《Cell Reports Medicine》。該研究納入10例經(jīng)多線治療失敗的晚期膽道癌患者，結(jié)果顯示：

• 生存獲益顯著：在基線B細(xì)胞水平正常的5例患者中，ScTIL單藥治療的中位總生存期（OS）達(dá)到18.3個(gè)月，而傳統(tǒng)一線治療僅為12個(gè)月。與對(duì)照組（3.2個(gè)月）相比，OS延長了約5倍。
• 疾病控制率（DCR）100%：所有評(píng)估患者均實(shí)現(xiàn)疾病控制。
• 安全性突出：未出現(xiàn)3級(jí)以上嚴(yán)重副作用，無細(xì)胞因子風(fēng)暴或神經(jīng)毒性，僅60%患者出現(xiàn)短暫發(fā)熱（≤38.5℃），20%出現(xiàn)輕度淋巴細(xì)胞減少。
• 突破傳統(tǒng)限制：無需化療預(yù)處理清除淋巴細(xì)胞，也無需大劑量IL-2輔助，制備周期縮短至15~21天。

不止實(shí)體瘤，血液腫瘤也通殺：ScTIL治療B細(xì)胞淋巴瘤療效更優(yōu)

ScTIL最初是為實(shí)體瘤設(shè)計(jì)的，但其獨(dú)特的擴(kuò)增機(jī)制（利用CD19 CAR和B細(xì)胞）恰恰也讓它成為某些血液腫瘤的理想武器。

近期在北京協(xié)和醫(yī)院血液科開展的就是「超強(qiáng)型基因修飾外周血類 TIL 細(xì)胞技術(shù)」（ScTIL）針對(duì)治療CD19陽性的復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤的一項(xiàng)I期臨床研究，其核心設(shè)計(jì)亮點(diǎn)顯著：將 CAR 靶點(diǎn)嵌合于外周血分選的類 TIL 細(xì)胞（cTILs）表面，這類細(xì)胞既攜帶可識(shí)別癌細(xì)胞多種突變新抗原的天然 TCR，亦可殺傷 CD19 陰性的逃逸癌細(xì)胞；同時(shí)采用「信號(hào)逆轉(zhuǎn)」增強(qiáng)策略，大幅提升細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的獨(dú)立殺傷能力。此外，該療法制備周期僅需2天，無需大規(guī)模細(xì)胞擴(kuò)增，安全性優(yōu)勢顯著。

相信在不久的將來，ScTIL有望成為B細(xì)胞淋巴瘤領(lǐng)域的新一代治療選擇，為復(fù)發(fā)難治患者提供更多希望。

從“管理癌癥”到“攻克癌癥”的希望之光

縱觀癌癥治療史，每一次真正意義上的突破都來自于對(duì)疾病本質(zhì)的深刻理解和治療范式的根本性變革。ScTIL療法的誕生，代表了從“頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳”的單靶點(diǎn)思維，向“系統(tǒng)性攻克核心難題”的整體策略的跨越。

它以“三合一”的基因改造手段，同步破解了困擾實(shí)體瘤免疫治療數(shù)十年的三大核心難題；它以僅傳統(tǒng)TIL萬分之一的劑量，取得了遠(yuǎn)超后者的療效和安全性；它讓多線治療失敗的晚期膽道癌患者中位生存期達(dá)到18.3個(gè)月，超越了以K藥為代表的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案；它在淋巴瘤領(lǐng)域更是趕超已上市的CAR-T，安全性更顯著。

更重要的是，ScTIL的極速制備周期、極致成本優(yōu)勢和卓越安全性，使它具備了成為普惠性抗癌藥物的潛力——這是一條真正通往“攻克癌癥”的道路。

本文為無癌家園原創(chuàng)