上海
囊性纖維化是一種危及生命的遺傳性疾病，主要由 編碼氯離子通道的 CFTR 基因突變導致 蛋白膜運輸 缺陷引起。
近日，來自上海交通大學醫(yī)學院附屬松江醫(yī)院 、上海理工大學 、 中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心 及復旦大學附屬中山醫(yī)院等機構(gòu)的聯(lián)合研究團隊發(fā)現(xiàn)，一類為蛋白激酶C（ PKC ）激動劑的小分子化合物，能夠通過一種全新機制提升突變CFTR蛋白的生物生成（ biogenesis ）的效率，并與現(xiàn)有藥物產(chǎn)生疊加效應，顯著恢復其功能。相關(guān)研究成果以PKC activators improve the function of biogenesis-deficient CFTR channels為題發(fā)表于Molecular Therapy。
目前全球已發(fā)現(xiàn)超過 2000 種 CFTR 基因突變，其中最常見的是 F508del 突變。該突變導致 CFTR 蛋白錯誤折疊 ，膜運輸受阻，進而被蛋白酶體提前 降解， 而 無法正常到達細胞膜行使氯離子通道功能，從而引發(fā)呼吸道、消化道等多器官病變。近年來，以 Lumacaftor 、 Tezacaftor 和 Elexacaftor 為代表的 CFTR 膜運輸校正 劑 與 增效劑 Ivacaftor 的聯(lián)合療法已顯著改善患者生活質(zhì)量，但大部分患者的功能恢復仍不徹底，且部分突變類型對現(xiàn)有藥物不敏感。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，兩種 PKC 激動 劑 IDB 和 DOPPA ，能夠有效提升 F508del-CFTR 蛋白 在細胞質(zhì)膜上的 表達量 ，并增強其 氯離子通道功能。與現(xiàn)有 校正 劑不同的是， PKC 激動 劑并非主要作用于蛋白折疊或轉(zhuǎn)運過程，而是通過 激動 PKCε 信號通路，直接磷酸化正在翻譯中的新生 CFTR 肽鏈，避免其因折疊缺陷而過早進入降解途徑。這種穩(wěn)定的翻譯過程確保了核糖體在 其 mRNA 上的持續(xù)占據(jù)，以空間位阻效應阻斷核酸內(nèi)切酶切割，從而增強 mRNA 穩(wěn)定性 ， 最終增加 CFTR 蛋白的合成量（圖1）。如果把現(xiàn)有 校正 劑比作 “ 修理工 ” ，那么 PKC 激動 劑更像是 “ 生產(chǎn)線提速員 ” 。它們從源頭上增加了可被 校正 的蛋白數(shù)量，因此與現(xiàn)有藥物聯(lián)用能夠產(chǎn)生的疊加效果。
圖 1 PKC 激動 劑 通過磷酸化作用提高 CFTR 突變體的表達量
為評估 PKC 激動劑的體內(nèi)療效，研究團隊構(gòu)建了攜帶 F508del 突變的 CF 小鼠模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， IDB 可提高小鼠肺部成熟 CFTR 蛋白的表達水平，并改善其細胞膜定位；與 Lumacaftor 聯(lián)用時，上述效果進一步提升。囊性纖維化患者常因氣道黏液清除障礙 易受 銅綠假單胞菌 （ PA ） 感染，誘發(fā)劇烈炎癥，導致肺功能下降。研究人員利用 PA 感染 CF 小鼠模擬這一病理過程，發(fā)現(xiàn) IDB 處理 能抑制感染后 的 體重下降，并降低肺泡灌洗液中炎癥因子（ TNF-α 、 IL-1β ）及中性粒細胞浸潤標志物（ MPO 、 MIP-2 ）的水平。聯(lián)合用藥組炎癥指標進一步改善。
研究團隊還測試了 PKC 激動劑對 CFT R 上其他致病 突變的影響。結(jié)果表明，包括中國囊性纖維化患者中最常見的 G970D 突變在內(nèi) 的 多個突變對 IDB 和現(xiàn)有校正劑均敏感，兩者聯(lián)用可產(chǎn)生疊加效應。值得注意的是， Q98R 、 N1303K 、 I556V 等突變雖對現(xiàn)有校正劑無反應，但 IDB 單獨使用 即可顯著提升其功能 ，和 Lumacaftor 聯(lián)合使用效果更佳 。這提示， PKC 激活劑有望彌補當前療法在 這 部分突變 體 上的治療空白。
總之，這項 工作揭示了一條以往被忽視的 CFTR 生物 生成 調(diào)控通路 —— PKCε 介導的共翻譯修飾。這為開發(fā)新型 CFTR “ 放大器 ” 類藥物提供了理論依據(jù)，也為 囊性纖維化 治療策略開辟了新方向。目前，研究團隊正進一步 探究其他激酶對 CFTR 生物生成的影響，同時 優(yōu)化 PKC 激動 劑的結(jié)構(gòu) 和功能，并 探索其在其他 離子通道病 中的應用潛力。
上海交通大學醫(yī)學院附屬松江醫(yī)院 的蔡時青研究員 及復旦大學附屬中山醫(yī)院 的沈靂教授為該論文的共同通訊作者，葉士偉博士和劉喜娟為該論文的共同第一作者，中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心的康心蕾也做出了重要貢獻。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.03.033
制版人：十一
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