【反應(yīng)匯總】有機(jī)合成中碳鏈上增加一個(gè)碳原子的方法

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之前小編總結(jié)過(guò)，常見的延長(zhǎng)一個(gè)碳原子的反應(yīng)也有很多，可以延長(zhǎng)得到醇，烯烴，醛酮，炔，烷烴，鹵代烴或環(huán)狀底物擴(kuò)環(huán)。下面匯總一下常見的延長(zhǎng)一個(gè)碳原子的方法，拋磚引玉，在合成路線中可以作為參考，方便大家學(xué)習(xí)交流，點(diǎn)擊標(biāo)題可以查看詳細(xì)內(nèi)容。

一、以甲醛或甲醛等價(jià)物為底物進(jìn)行反應(yīng)增加碳鏈

醛酮在堿性條件下得到烯醇鹽和另一個(gè)羰基化合物縮合得到β-羥基醛酮的反應(yīng)。當(dāng)利用甲醛作為底物時(shí)則底物增加一個(gè)碳。

2、

烷氧基乙炔在強(qiáng)堿條件下對(duì)醛酮加成得到烷氧基炔甲醇的反應(yīng)。

3、

丁二酸二乙酯及其衍生物和羰基化合物在堿性條件下進(jìn)行縮合的反應(yīng)。

4、

羰基化合物和活潑亞甲基化合物在胺催化下縮合的反應(yīng)。

5、

醛和α,β-不飽和酮在噻唑鹽的催化下反應(yīng)制備1,4-二羰基化合物的反應(yīng)。噻唑鹽是氰離子的安全替代試劑。此反應(yīng)也被稱為 Michael-Stetter反應(yīng)，機(jī)理和安息香縮合類似。此反應(yīng)直接利用甲醛作為底物的報(bào)道較少，但是有文獻(xiàn)報(bào)道利用糖作為甲醛替代物進(jìn)行反應(yīng)可以得到多一個(gè)碳的1,4-二羰基化合物。

【J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 8113–8116】

6、

在有機(jī)金屬試劑存在下，羰基化合物可以迅速與其反應(yīng)，這類反應(yīng)被稱為Barbier反應(yīng)。

7、

格氏反應(yīng)有多多種方式增加碳鏈，可以考慮以甲醛為底物和格氏試劑進(jìn)行反應(yīng)增加一個(gè)碳鏈得到醇，也可以以二氧化碳為底物進(jìn)行加成得到羧酸，或者直接利用甲基格氏試劑對(duì)其他親電試劑進(jìn)行延長(zhǎng)碳鏈。

8、

9、

酚與芳香醛和伯胺作用得到 α-氨基苯甲酚類。這個(gè)反應(yīng)可以視為苯酚的Mannich反應(yīng)。

10、

1903年，B. Tollens和von Marle發(fā)現(xiàn)苯乙酮和甲醛，氯化銨反應(yīng)可以生成三級(jí)胺。1917年，C. Mannich利用安替比林在相同條件下反應(yīng)時(shí)，也分離得到了三級(jí)胺，他意識(shí)到此反應(yīng)的普遍性，并進(jìn)行了系統(tǒng)性研究。帶有酸性較強(qiáng)的亞甲基的化合物（通常為醛酮），伯胺或仲胺（或者氨）和不能進(jìn)行烯醇化的醛酮進(jìn)行三組分縮合得到胺基烷基化衍生物的反應(yīng)被稱為Mannich反應(yīng)

11、

活性烯烴和醛在三級(jí)胺（如 DABCO = 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane）的催化下發(fā)生的偶聯(lián)反應(yīng)被稱為Baylis-Hillman 反應(yīng)

12、

李朝軍三組分反應(yīng)是指在過(guò)渡金屬催化下醛-炔-胺三組分直接脫水縮合得到丙炔胺的反應(yīng)，反應(yīng)通常在水中進(jìn)行。

13、和，都可以用醛作為底物，甲醛的反應(yīng)實(shí)例小編沒有查。

1899年，Kriewitz報(bào)道了在封管中加熱多聚甲醛和β-蒎烯可以得到一種不飽和醇。

二噻烷作為親核試劑，反應(yīng)生成增加一個(gè)羰基的產(chǎn)物，此反應(yīng)是著名的極性反轉(zhuǎn)的例子。二噻烷可以視為甲醛的等價(jià)物。

此反應(yīng)和Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)類似，由芳烴和醛，在HCl和ZnCl2存在下反應(yīng)得到氯甲基芳烴（如基于聚苯乙烯的Merrifield樹脂的合成）

活潑的芳香族化合物（如酚或苯胺）與六亞甲四胺反應(yīng)生成亞胺中間體，繼而水解成醛。反應(yīng)具有簡(jiǎn)便而迅速的特點(diǎn)，但這一經(jīng)典方法往往產(chǎn)率不高，限制了它的應(yīng)用。利芳香族化合物在三氟乙酸存在下與六亞甲基四胺反應(yīng)，可以得到高產(chǎn)率的芳醛。改良方法不僅適用于活潑的芳香族化合物，亦可應(yīng)用于簡(jiǎn)單的芳烴甲酰化。

18、

銅催化下羧酸炔丙酯在強(qiáng)堿作用下生成端基丙二烯的反應(yīng)。另外在銅金屬催化劑、多聚甲醛、高位阻2級(jí)胺(二環(huán)己胺、二異丙胺等)存在下，末端炔烴也可以得到端基丙二烯。

19、

在堿催化下醛酮的苯磺酰基腙分解生成烯的反應(yīng)稱為Bamford-Stevens反應(yīng)。當(dāng)使用有機(jī)鋰作為堿時(shí)發(fā)生的反應(yīng)被叫做Shapiro反應(yīng)。最后如果利用多聚甲醛作為親電試劑，可以得到延長(zhǎng)一個(gè)碳鏈的醇，最后加入碘甲烷則可以得到延長(zhǎng)一個(gè)碳的烷烴。

20、

堿性條件下苯酚和氯仿反應(yīng)生成鄰甲酰基苯酚的反應(yīng)。

21、

二、插羰反應(yīng)、制備羧酸及其衍生物的反應(yīng)

2、

3、

在強(qiáng)酸催化下醇或烯烴與一氧化碳反應(yīng)生成多一個(gè)碳的羧酸的反應(yīng)。反應(yīng)中通常會(huì)涉及烷基的重排。由于CO操作比較麻煩，通常將甲酸加入到濃硫酸中代替。

在高壓條件下利用一氧化碳和氯化氫在三氯化鋁催化下對(duì)芳烴進(jìn)行醛基化得反應(yīng)。

6、

利用一氧化碳能插入碳-金屬鍵這一特性，在偶聯(lián)反應(yīng)中同時(shí)引入羰基，生成酯，酰胺，酮，醇等產(chǎn)物。在有機(jī)合成中是一個(gè)非常有效率的反應(yīng)。常用于鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)。

我們知道一氧化碳很容易插入碳-金屬鍵之間。用鈀催化劑，有基鹵化物，一氧化碳，醇一起反應(yīng)會(huì)生成酯。用胺代替其中的醇會(huì)得到酰胺，用氫源替代醇會(huì)得到醛，換成有機(jī)金屬試劑就會(huì)得到酮。

1860年，J. Kolbe和E. Lautemann報(bào)道了在二氧化碳存在下加熱苯酚和金屬鈉成功合成了水楊酸。同年，他們報(bào)道了將對(duì)甲苯酚和麝香草酚轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對(duì)甲酚酸和鄰麝香草酸。但是此方法重現(xiàn)性差產(chǎn)率不穩(wěn)定。在1884年，R. Schmitt報(bào)道了將干燥的苯酚鈉在二氧化碳高壓釜中加熱至100 °C當(dāng)量得到水楊酸類衍生物。此方法適用于苯酚和萘酚。在二氧化碳存在下，苯酚在堿性條件下加熱得到相應(yīng)的鄰位或?qū)ξ环蓟铀岬姆磻?yīng)被稱為Kolbe–Schmitt反應(yīng)。

8、格氏試劑或其他有機(jī)金屬試劑和二氧化碳直接插羰制備羧酸。

9、

10、

芳基鹵化物和過(guò)量的氰化亞銅在高沸點(diǎn)極性溶劑（如DMF，硝基苯和吡啶）中回流反應(yīng)得到芳基腈類化合物的反應(yīng)。

11、

酮和對(duì)甲苯磺酰甲基異腈（TosMIC）一鍋法反應(yīng)得到多一個(gè)碳的腈的反應(yīng)。

12、

以氰化亞銅為底物則直接制備得到芳基腈。

13、

氰化鈉，醛酮和胺進(jìn)行縮合得到α -氨基腈，水解得到α -氨基酸的反應(yīng)。由于氰化鈉毒性太大，而且溶解度不好，常用氰基磷酸二乙酯和丙酮氰醇作為氰源。

14、

N,N-二烴基取代的α-胺基腈在存在下，消除氰負(fù)離子形成亞胺中間體，隨后碳親核試劑對(duì)亞胺加成得到相應(yīng)的三級(jí)胺產(chǎn)物的反應(yīng)被稱為Bruylants反應(yīng)。

15、 由鹵代物取代制備腈

另外比較常用的就是：脂肪鹵代烴或磺酸酯與金屬氰化物進(jìn)行親核取代反應(yīng)制備腈。

在轉(zhuǎn)化合成過(guò)程中最有用的是在直接取代機(jī)理方面有反應(yīng)活性的底物。即伯類及未受阻礙的仲類脂肪鹵代烷或磺酸酯。在叔烷基體系中發(fā)生消去反應(yīng)的傾向是相當(dāng)顯著的，從而在涉及這些體系的轉(zhuǎn)化合成方面限制了親核取代反應(yīng)的應(yīng)用。有時(shí)侯，當(dāng)非碘代的鹵代烴反應(yīng)活性不夠時(shí)，需要在反應(yīng)體系中加入KI或NaI 增加鹵代烴反應(yīng)活性，或者假如氧離子絡(luò)合劑，如18冠6等; 有不少文獻(xiàn)報(bào)道用相轉(zhuǎn)移催化方法完成這一取代。

其他制備腈的試劑：

TMSCN可以進(jìn)行各種親核反應(yīng)制備各類腈類化合物。

溴化氰可以合成腈類化合物。路易斯酸催化下甲苯和溴化氰反應(yīng)合成芳香腈類化合物(式4)[5]；炔基銅鹽和溴化氰反應(yīng)生成炔基腈 (式5)[6]，該反應(yīng)提供了一種合成炔基腈的有效方法。

16、

利用化學(xué)當(dāng)量的八羰基二鈷，烯烴，炔烴進(jìn)行[2 + 2 +1] 環(huán)加成生成環(huán)戊烯酮衍生物的反應(yīng)，被稱為Pauson-Khand反應(yīng)。環(huán)狀烯炔發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)插入一個(gè)羰基。

三、金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)

1、

在堿存在下有機(jī)硼試劑和芳香或烯基鹵代物（或芳香三氟甲磺酸酯）在鈀催化下進(jìn)行交叉偶聯(lián)的反應(yīng)。以甲基硼酸為底物則延長(zhǎng)一個(gè)碳。

有機(jī)鋅化合物和硫代酸酯在鈀催化劑下偶聯(lián)得到酮的反應(yīng)。此反應(yīng)是Tohru Fukuyama在1998年發(fā)現(xiàn)【Tetrahedron Letters.39(20): 3189–3192】，是最新發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)。此反應(yīng)化學(xué)選擇性高，反應(yīng)條件溫和，所用試劑低毒。由于有機(jī)鋅試劑反應(yīng)活性較低，所以此反應(yīng)有很好的官能團(tuán)耐受度，酮，酯，硫醚，芳基溴，芳基氯和醛等此反應(yīng)條件下都可以穩(wěn)定存在。

2000年Libeskind和Srogl提出了一種在中性條件下，過(guò)渡金屬催化硫酯和硼酸進(jìn)行偶聯(lián)得到酮的新方法。在化學(xué)計(jì)量的噻吩-2-羧酸亞銅（CuTC）和催化量的鈀催化下，硫代酸酯和芳基硼酸或烷基硼進(jìn)行偶聯(lián)得到酮的反應(yīng)被稱為Libeskind偶聯(lián)反應(yīng)。此反應(yīng)是非常重要的把羧酸及其衍生物轉(zhuǎn)化為酮的方法，此反應(yīng)中硼酸或烷基硼為非堿性親核試劑，因此反應(yīng)條件比更溫和。

在鎳或鈀催化下有機(jī)鋅試劑和各種鹵代物或磺酸酯（芳基，烯基，炔基和酰基）進(jìn)行交叉偶聯(lián)的反應(yīng)。

5、

Kumada（交叉）偶聯(lián)反應(yīng)（熊田偶聯(lián)；Kumada coupling），又稱Kumada-Corriu（交叉）偶聯(lián)反應(yīng)，熊田-玉尾-Corriu偶聯(lián)反應(yīng)(Kumada-Tamao-Corriu Cross Coupling)。是指烷基或芳基格氏試劑與芳鹵或乙烯基鹵，芳基三氟甲磺酸酯等等在鎳或鈀催化下的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

6、

烯烴交叉復(fù)分解反應(yīng)是指兩種端基烯烴在Ru(II)-卡賓(Grubbs Catalyst)催化下，放出乙烯的烯烴復(fù)分解反應(yīng)。從統(tǒng)計(jì)學(xué)來(lái)看，反應(yīng)應(yīng)該生成三種可能的幾何異構(gòu)體，再加上每種異構(gòu)體各有 E/Z構(gòu)型，因此共有六種產(chǎn)物。利用丙烯和端基烯烴反應(yīng)則可以制備多一個(gè)碳的烯烴。

7、

炔烴關(guān)環(huán)復(fù)分解

金屬催化下，碳碳三鍵的斷裂重組形成新的炔烴的反應(yīng)被稱為炔烴復(fù)分解反應(yīng)。利用丙炔和端基炔烴反應(yīng)則可以制備多一個(gè)碳的炔烴。

四、其他常見反應(yīng)

邁克爾加成反應(yīng)（Michael Addition）在堿催化下能提供親核負(fù)碳離子的化合物和一個(gè)親電共軛體系發(fā)生的共軛加成反應(yīng)。利用甲基金屬試劑反應(yīng)可以得到增加一個(gè)碳的加成產(chǎn)物。

以碘甲烷為底物可以得到延長(zhǎng)一個(gè)碳鏈的產(chǎn)物。

β 烷氧基烯酮和有機(jī)金屬化合物（格氏試劑或有機(jī)鋰）反應(yīng)接著進(jìn)行酸處理得到另一種烯酮的反應(yīng)，新生成的烯酮的羰基的位置是原料中烯醇醚的烯碳的位置。

N-甲氧基-N-甲基酰胺俗稱Weinreb酰胺、它能與Grignard試劑或有機(jī)鋰試劑反應(yīng)生成酮。酰鹵或是酯中加入兩倍當(dāng)量的格式試劑或是有機(jī)鋰試劑的話會(huì)得到醇，而Weinreb酰胺則能夠避免這種過(guò)度的加成。利用甲基鋰或甲基格氏試劑反應(yīng)則生成多一個(gè)碳的酮。

利用碘仿和二氯化鉻將醛立體選擇性的轉(zhuǎn)化為E構(gòu)型的碘代烯烴的反應(yīng)。

在強(qiáng)堿作用下，含有α-H的酯和另外一分子相同的酯縮合得到β-酮酯的反應(yīng)被稱為Claisen縮合反應(yīng)。如果發(fā)生分子內(nèi)的酯縮合反應(yīng)關(guān)環(huán)，則被稱為。兩種不同的酯在此條件下縮合被稱為交叉Claisen縮合反應(yīng)。利用甲酸酯反應(yīng)則延長(zhǎng)一個(gè)碳鏈。

羧酸經(jīng)過(guò)重氮甲烷處理得到多一個(gè)碳的同系物的反應(yīng)。此反應(yīng)是非常好的制備多一個(gè)碳的羧酸的方法。

1958年，H.E. Simmons和R.D.Smith首次利用二碘甲烷和鋅銅偶（Zn-Cu）將無(wú)官能團(tuán)烯烴（如環(huán)己烯，苯乙烯）具有立體選擇性地轉(zhuǎn)化為環(huán)丙烷。這一反應(yīng)后來(lái)得到普遍使用，此反應(yīng)是一種非常高效的制備環(huán)丙烷的反應(yīng)，此反應(yīng)以發(fā)現(xiàn)者Howard EnsignSimmons, Jr.和R. D. Smith命名--- Simmons-Smith環(huán)丙烷化反應(yīng)。

Henry反應(yīng)，在堿催化下硝基烷烴與醛酮反應(yīng)得到β-羥基硝基烷烴的反應(yīng)。此反應(yīng)和類似，也被稱為硝基Aldol反應(yīng)。

14、

醛酮和甲基膦葉立德反應(yīng)可以得到延長(zhǎng)一個(gè)碳的烯烴。

15、碳酸二甲酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯在羰基的α-位引入甲酸酯制備β-酮酸酯衍生物是非常常見的一個(gè)反應(yīng)。

16、

澳大利亞國(guó)立大學(xué)的化學(xué)家Lewis N. Mander教授在1983年發(fā)展了一種高區(qū)域選擇性實(shí)現(xiàn)C-甲酸酯化的試劑，即氰甲酸甲酯，又稱為Mander試劑。Mander試劑在天然產(chǎn)物全合成中常常有其他方法所不具備的優(yōu)勢(shì)：反應(yīng)條件溫和，區(qū)域選擇性好，收率高。

17、

醛酮和LiTMSD（三甲基硅基重氮甲烷鋰鹽）反應(yīng)后，接著消除（）脫氮?dú)獾玫娇ㄙe，重排生成多一個(gè)碳的炔烴的反應(yīng)。反應(yīng)中的卡賓重排類似。

18、

醛、四溴化碳和三苯基膦反應(yīng)，生成多一個(gè)碳的二溴烯烴，然后再用正丁基鋰處理得到末端炔烴的反應(yīng)，稱為Corey-Fuchs炔合成反應(yīng)。

19、

20、

吡咯在強(qiáng)堿條件下與鹵仿(CHX 3 where X = Cl, Br, I)反應(yīng)重排生成 3-鹵代吡啶的反應(yīng)。

21、

1958年，W. Doering和P.M. LaFlamme發(fā)現(xiàn)了一種利用烯烴制備多一個(gè)碳的丙二烯的方法。首先將二溴卡賓加成到烯烴上，1,1-二溴環(huán)丙烷衍生物利用活化金屬（如鈉粒或鎂屑）還原得到丙二烯。此方法至今一直是制備丙二烯的常規(guī)方法。利用烯烴制備得到二鹵代環(huán)丙烷接著還原得到丙二烯的反應(yīng)，被稱為Doering-LaFlamme丙二烯合成法。

22、

堿性條件下苯酚和氯仿反應(yīng)生成鄰甲酰基苯酚的反應(yīng)。

23、

Seyferth-Gilbert增碳反應(yīng)是指在堿催化下重氮甲基膦酸二甲酯與醛或芳基酮在低溫下反應(yīng)得到炔的反應(yīng)。

24、，

Tebbe 試劑在有機(jī)合成中有著非常特殊的重要用途，主要被用于羰基的乙烯基化反應(yīng)，這個(gè)反應(yīng)也稱之為Tebbe成烯反應(yīng)。 它可以將醛、酮、酯或者酰胺分子中的羰基轉(zhuǎn)變成為多一節(jié)碳的末端烯。

25、

Petasis試劑(Cp2TiMe2)，氯化二茂鈦(Cp2TiCl2)和甲基鋰(MeLi)或甲基格氏試劑(MeMgX)反應(yīng)制備的亞甲基化試劑。 Petasis試劑(Cp2TiMe2, 二甲基二茂鈦) 與Tebbe試劑類似可以和醛酮反應(yīng)制備烯烴，也能用于酯的亞甲基化。

26、

芳香環(huán)通過(guò)堿金屬（Li, Na, K）液氨溶液在醇存在下進(jìn)行1,4-位還原得到非共軛的環(huán)己二烯或其他不飽和雜環(huán)的反應(yīng)被稱為Birch還原反應(yīng)。反應(yīng)后加入親電試劑碘甲烷淬滅反應(yīng)可以得到延長(zhǎng)一個(gè)碳的產(chǎn)物。

Chem. Commun.2000, 465-466

27、

伯胺在堿性條件下和二鹵卡賓反應(yīng)得到異腈。常用的堿是季銨堿。二鹵卡賓通過(guò)氯仿或溴仿在堿性條件下得到直接用于反應(yīng)。

28、

苯環(huán)在銠催化劑催化下和重氮乙酸酯反應(yīng)得到環(huán)庚-2,4,6-三烯甲酸酯的反應(yīng)。分子內(nèi)的Büchner反應(yīng)在在有機(jī)合成中非常有用。反應(yīng)機(jī)理與Pfau-Plattner甘葡環(huán)烴合成反應(yīng)類似。

29、

Matteson Reaction是利用四配位有機(jī)硼酸酯1,2-遷移發(fā)生取代反應(yīng)從而實(shí)現(xiàn)有機(jī)硼酸酯的增碳反應(yīng)。