《細(xì)胞》：揭秘艾滋病毒與人體T細(xì)胞的攻防大戰(zhàn)！科學(xué)家繪制首個(gè)完整HIV與T細(xì)胞互作基因圖譜，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證兩個(gè)全新抗病毒蛋白丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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導(dǎo)致艾滋病的HIV病毒是個(gè)高手，它憑借自身編碼的9個(gè)蛋白，就可以劫持T細(xì)胞為自己所用。

雖然距離人類首次發(fā)現(xiàn)HIV感染已經(jīng)快過(guò)去50年了，但是科學(xué)家仍未解開(kāi)究竟哪些人類基因會(huì)影響HIV感染。

今天，由美國(guó)格拉斯通研究所和加州大學(xué)舊金山分校Alexander Marson和Ujjwal Rathore領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表一篇重要研究論文[1]。

他們借助于CRISPR基因編輯技術(shù)，繪制出了首個(gè)完整的HIV與人類T細(xì)胞相互作用的基因圖譜，分別篩選到約200個(gè)抗病毒因子和促病毒因子，為理解和防治HIV感染打開(kāi)了新思路。

他們重點(diǎn)驗(yàn)證了PI16和PPID等之前未被發(fā)現(xiàn)過(guò)的抗病毒蛋白，PI16可干擾病毒與T細(xì)胞融合，PPID則能與HIV衣殼結(jié)合并抑制其進(jìn)入細(xì)胞核；其中，PPID是研究中發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)效新型抗病毒因子。

在人體內(nèi)，HIV主要感染CD4陽(yáng)性T細(xì)胞，然而之前的大多數(shù)研究都是在實(shí)驗(yàn)室的“永生化”細(xì)胞（它們其實(shí)是癌細(xì)胞）系中開(kāi)展的，很難反映HIV感染的真實(shí)情況。

之前的研究之所以鮮有在真正的人T細(xì)胞中開(kāi)展，是因?yàn)橄胱孒IV感染T細(xì)胞并不容易。為了克服這個(gè)問(wèn)題，Marson/Rathore團(tuán)隊(duì)都花了數(shù)年時(shí)間[2]。

在解決體外培養(yǎng)感染問(wèn)題之后，他們?cè)O(shè)計(jì)了兩種CRISPR基因編輯技術(shù)：CRISPRn（敲除）和CRISPRa（激活/過(guò)表達(dá)）。他們希望借助于這兩種互補(bǔ)的技術(shù)，盡可能地篩選到調(diào)節(jié)HIV感染T細(xì)胞的所有因子。

從篩選結(jié)果來(lái)看，CRISPRn篩選到了48個(gè)抗病毒因子（這些基因被敲除后會(huì)導(dǎo)致HIV感染率上升），以及61個(gè)促病毒因子（這些基因被敲除后會(huì)使HIV感染率下降）；CRISPRa篩選到更多，173個(gè)抗病毒因子和240個(gè)促病毒因子。在所有重疊的因子中，僅有一個(gè)作用結(jié)果不一致，其余全是一致（相當(dāng)于互相佐證了）。

在上述所有因子中，Marson/Rathore團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注了兩個(gè)強(qiáng)效抗病毒因子——PPID和PI16，證實(shí)二者能夠有效抑制包括原始臨床分離株（BaL、SF33等）在內(nèi)的多種HIV毒株。

在后續(xù)研究中，研究人員分別探索了PI16和PPID的抗病毒機(jī)制。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，PI16與一系列參與HIV融合的蛋白發(fā)生物理相互作用，從而抑制HIV生命周期中的這一步驟，保護(hù)CD4陽(yáng)性T細(xì)胞免受感染；如果讓PI16過(guò)表達(dá)，可以將HIV感染率降低10倍以上。

作為最強(qiáng)的新型抗病毒因子PPID，CRISPRn和CRISPRa都篩選到了它。PPID通過(guò)模仿促病毒因子CypA的結(jié)合方式鎖定病毒衣殼，但隨后利用其特有的TPR結(jié)構(gòu)域招募TOM70等宿主因子，從而將原本輔助病毒感染的衣殼位點(diǎn)，轉(zhuǎn)化為限制病毒核心進(jìn)入細(xì)胞核的“陷阱”。

值得注意的是，基于分子進(jìn)化的研究發(fā)現(xiàn)，PPID在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中經(jīng)歷了正選擇，許多非人靈長(zhǎng)類（如獼猴、卷尾猴）的PPID版本比人類的限制能力更強(qiáng)。顯然，這一發(fā)現(xiàn)有助于開(kāi)發(fā)更強(qiáng)效的抗HIV藥物。

總的來(lái)說(shuō)，格拉斯通研究所的研究人員利用全基因組CRISPR技術(shù)，系統(tǒng)性地鑒定了調(diào)節(jié)人類原代CD4陽(yáng)性T細(xì)胞中HIV感染的促病毒因子與抗病毒因子，并深入分析了其中兩個(gè)強(qiáng)效抗病毒因子。這項(xiàng)工作不僅描繪了HIV與宿主相互作用的功能景觀，還為開(kāi)發(fā)基于宿主通路的新型抗病毒療法提供了科學(xué)依據(jù)。

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參考文獻(xiàn)

[1].Rathore et al., Systematic discovery of pro- and anti-HIV host factors in primary human CD4+ T cells, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.046

[2].https://gladstone.org/news/scientists-map-how-hiv-hijacks-human-cells-and-how-cells-can-fight-back

本文作者丨BioTalker