Cell?Rep丨單革團(tuán)隊(duì)揭示核酸內(nèi)切酶RNAseK與溶酶體協(xié)同降解環(huán)形RNA的新機(jī)制

環(huán)形 RNA （ Circular RNA, circRNA ）主要由反向剪接（ Backsplicing ）產(chǎn)生【1】。大部分環(huán)形 RNA 被轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核【2，3】，在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮功能。環(huán)形 RNA 的生成和降解對(duì)于維持細(xì)胞中環(huán)形 RNA 的穩(wěn)態(tài)，調(diào)控環(huán)形 RNA 在細(xì)胞生命活動(dòng)中的功能至關(guān)重要【4】。而目前對(duì)于環(huán)形 RNA 在細(xì)胞質(zhì)中如何被降解這一核心問題，仍缺乏全面的理解。

近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)單革教授團(tuán)隊(duì)在Cell Reports期刊上發(fā)表了Synergistic degradation of circular RNAs byRNAseKand lysosome的文章，探究了生理穩(wěn)態(tài)下，環(huán)形RNA降解調(diào)控的新機(jī)制。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在秀麗線蟲到人的后生動(dòng)物中，核糖核酸內(nèi)切酶RNAseK和溶酶體協(xié)同降解細(xì)胞質(zhì)中的大部分環(huán)形RNA。RNAseK降解胞質(zhì)溶膠中的環(huán)形RNA；而RNase 1則定位于溶酶體中降解環(huán)形RNA。RNAseK與溶酶體膜上的V-ATPase相互作用，并且RNAseK與溶酶體各自負(fù)責(zé)降解細(xì)胞質(zhì)中的一部分環(huán)狀RNA分子。

由于環(huán)形 RNA 的閉合環(huán)狀特性，核糖核酸內(nèi)切酶可能參與其降解。因此，該團(tuán)隊(duì)從核糖核酸內(nèi)切酶入手，在人 HEK293T 細(xì)胞和秀麗線蟲中 通過 RNAi 對(duì)多種 RNA 內(nèi)切酶進(jìn)行 敲低篩選 ，隨后通過高通量 RNA 測(cè)序、分子細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)以及體外生化實(shí)驗(yàn)，最終證實(shí)了 RNAseK 和 RNase 1 的環(huán)形 RNA 降解功能。并且，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) RNase 1 對(duì)環(huán)形 RNA 的降解依賴于 RNase 1 的溶酶體定位，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)在人、小鼠細(xì)胞和秀麗線蟲中，溶酶體的活性抑制引起環(huán)形 RNA 整體水平的顯著上調(diào)。

該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)， RNAseK 和溶酶體介導(dǎo)的環(huán)形 RNA 降解途徑在人、小鼠和線蟲中保守，且 RNAseK 與溶酶體 V-ATPase 相互作用。通過分析人、小鼠細(xì)胞和秀麗線蟲中的高通量 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) RNAseK 與溶酶體降解不同的環(huán)形 RNA 類群； RNAseK 與溶酶體協(xié)同調(diào)控人、小鼠細(xì)胞和秀麗線蟲中約 60% 及以上的環(huán)形 RNA 的降解。

進(jìn)一步地，該團(tuán)隊(duì)鑒定了環(huán)形 RNA 中易被 RNAseK 或溶酶體中內(nèi)切酶識(shí)別和降解的兩類 motif 。針對(duì)這兩類 motif ，對(duì)體外合成的表達(dá) GFP 或 Firefly Luciferase 的環(huán)形 RNA 序列進(jìn)行刪除 motif 的同義突變改造，可以明顯提高環(huán)形 RNA 的穩(wěn)定性及相應(yīng)蛋白的表達(dá)。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)在秀麗線蟲中，熱激等外界刺激使環(huán)形 RNA 整體水平下調(diào)。 RNAseK 的下調(diào)或溶酶體活性的抑制會(huì)明顯阻礙秀麗線蟲對(duì)外界刺激的應(yīng)激反應(yīng)，提示了 RNAseK 和溶酶體對(duì)環(huán)形 RNA 的降解在秀麗線蟲應(yīng)激反應(yīng)中的重要性。

綜上所述，本文揭示了 RNAseK 和溶酶體在生理狀態(tài)下降解環(huán)形 RNA 的新機(jī)制和協(xié)同作用，并暗示了 RNAseK 和溶酶體降解環(huán)形 RNA 在應(yīng)激反應(yīng)中的重要性。同時(shí)，也有助于增強(qiáng)體外合成的環(huán)形 RNA 在細(xì)胞及機(jī)體中的穩(wěn)定性，有利于環(huán)形 RNA 生物醫(yī)藥應(yīng)用。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)鄧鈺琪博士、駱鈺瑤博士和武瑞堃博士為該研究共同第一作者，單革教授為該研究通訊作者。該研究的合作者包括重慶大學(xué)醫(yī)學(xué)院王槐志主任 ， 中科大附屬第一醫(yī)院 周穎主任、 王保龍主任和唐麗琴主任。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117178

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Wang X, Shan G. Features and biomedical relevance of circular RNA biogenesis.Trends Genet.2026;42(3):282-294.

2. Chen L, Wang Y, Lin J, et al. Exportin 4 depletion leads to nuclear accumulation of a subset of circular RNAs.NatCommun.2022;13(1):5769.

3. Ngo LH, Bert AG, Dredge BK, et al. Nuclear export of circular RNA.Nature.2024;627(8002):212-220.

4. Chen L, Huang C, Shan G. Circular RNAs in physiology and non-immunological diseases.TrendsBiochemSci.2022;47(3):250-264.

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