水迷宮+Y迷宮證實：Tau217磷酸化致突觸損傷與記憶缺陷

阿爾茨海默病（AD）的重要病理特征之一是Tau蛋白的異常過度磷酸化，其中第217位蘇氨酸（T217）的磷酸化水平與疾病進程密切相關。然而，T217磷酸化究竟如何影響神經元結構與學習記憶能力，仍需深入探究。

2025年8月21日，福建醫科大學附屬協和醫院神經內科黃天文教授、陳曉春教授及渥太華大學Dianbo Qu研究團隊在《Translational Psychiatry》發表研究成果，首次系統證實CDK5介導的Tau217過度磷酸化可直接破壞突觸結構并加重認知障礙。研究團隊采用5×FAD轉基因AD小鼠模型，結合行為學、形態學及分子生物學手段，明確了Tau217磷酸化在AD發病中的因果作用。

行為學實驗方法

為評估不同Tau突變體對小鼠認知功能的影響，研究者在海馬CA1區立體定位注射表達TauT217E（模擬持續磷酸化）或TauT217A（不能磷酸化）的腺相關病毒，并于8月齡時開展以下兩項行為學測試。所有數據均通過上海欣軟VisuTrack系統自動采集與分析，以保證結果的客觀性。

Visutrack動物行為學分析軟件，XR-VT，上海欣軟

1. Y迷宮自發交替測試

Y迷宮，XR-XY1032，上海欣軟

• 實驗目的：檢測小鼠短期工作記憶能力。

• 裝置：三個等夾角臂（各長40 cm），中央區相通。

• 測試流程：將小鼠輕放于中央區，允許其自由探索8分鐘。記錄小鼠進入各臂的順序，計算自發交替率 = [正確交替次數 / (總進入臂次數－2)] × 100%。若小鼠記住近期進入過的臂，會傾向于進入不同臂，交替率越高表示工作記憶越好。

• 實驗目的：評估小鼠空間學習與記憶能力。

• 裝置：直徑120 cm的圓形水池，內有一隱藏于水面下1 cm的逃生平臺。水池劃分為四個象限，平臺固定于其中一個象限中央。

• 測試流程：

• • 定位航行期（連續4天）：每天4次訓練，將小鼠面向池壁放入水中，記錄其找到隱藏平臺所需時間（逃避潛伏期）。若60秒內未找到，引導其登上平臺并停留15秒。

  • 空間探索期（第5天）：撤去平臺，將小鼠從原平臺對側象限放入，自由游泳60秒，記錄小鼠在目標象限停留時間及穿越原平臺區域的次數。

• Y迷宮：注射TauT217E的小鼠自發交替率顯著低于對照組（約45% vs. 65%），提示短期工作記憶受損；而TauT217A組表現與對照組無顯著差異。

• Morris水迷宮：在定位航行期，TauT217E小鼠逃避潛伏期明顯延長（第4天仍超過50秒，對照組<30秒），表明空間學習能力下降。在空間探索期，TauT217E組在目標象限停留時間及穿越平臺次數均顯著減少，提示空間記憶保留缺陷。TauT217A組各項指標均接近對照組，未出現明顯認知障礙。

上述行為學缺陷與突觸蛋白（Drebrin、PSD95）表達下降、電鏡下突觸超微結構破壞及微管異常等病理改變高度一致，證實Tau217過度磷酸化是驅動認知衰退的關鍵分子事件。

結論

該研究明確了CDK5-Tau217軸在阿爾茨海默病突觸損傷與記憶障礙中的核心作用，為開發靶向Tau217磷酸化或CDK5活性的新型干預策略提供了理論基礎。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41398-025-03551-9

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