終結(jié)實(shí)體瘤CAR-T困境！Cell重磅研究：一招同時(shí)狙殺癌細(xì)胞和它的“保護(hù)傘”

CAR-T細(xì)胞療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）早已在白血病、淋巴瘤等血液癌癥治療中取得里程碑式的突破，讓無數(shù)復(fù)發(fā)難治的患者實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期緩解甚至臨床治愈。但在占比超90%的實(shí)體瘤面前，這款“抗癌神藥”卻始終步履維艱，核心卡在兩大無法繞開的難題上：

一是實(shí)體瘤細(xì)胞的抗原高度異質(zhì)性，缺乏像血液癌中CD19那樣統(tǒng)一、穩(wěn)定的廣譜靶點(diǎn)，極易因抗原丟失出現(xiàn)耐藥；

二是實(shí)體瘤外圍往往包裹著致密的纖維化瘢痕組織，內(nèi)部還充斥著大量免疫抑制細(xì)胞，形成了堅(jiān)固的“保護(hù)屏障”，不僅能阻擋CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)，還會(huì)讓進(jìn)入腫瘤的T細(xì)胞直接“躺平”失活。

近日，國(guó)際頂級(jí)期刊Cell發(fā)表了一項(xiàng)來自紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）、哥倫比亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的重磅臨床前研究成果，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一款靶向uPAR的新型CAR-T療法，一舉攻克了上述兩大核心難題。

這款工程化T細(xì)胞既能精準(zhǔn)殺傷表達(dá)uPAR的癌細(xì)胞，還能同步清除腫瘤微環(huán)境中同樣表達(dá)uPAR的支持細(xì)胞，直接拆解腫瘤賴以生存的“生態(tài)系統(tǒng)”。

在肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種難治性實(shí)體瘤模型中，該療法實(shí)現(xiàn)了腫瘤的快速持久消退，甚至徹底清除了全身轉(zhuǎn)移灶，不過其安全性和有效性仍需后續(xù)人體臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

“這種新方法在臨床前模型中縮小了多種實(shí)體瘤，包括肺癌、胰腺癌和卵巢癌，在部分實(shí)驗(yàn)中甚至完全清除了轉(zhuǎn)移灶。” 該研究共同資深作者、MSK斯隆凱特琳研究所Geoffrey Beene癌癥生物學(xué)講席教授、霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Scott Lowe博士表示，“在我們的模型中，這些工程化細(xì)胞不僅能選擇性清除實(shí)體瘤細(xì)胞，還同步消滅了uPAR陽(yáng)性的成纖維細(xì)胞和免疫抑制性髓系細(xì)胞——正是這些細(xì)胞為腫瘤構(gòu)建了保護(hù)性的生長(zhǎng)環(huán)境。”

該研究第一作者為Scott Lowe實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Zeda Zhang博士，共同資深作者還包括哥倫比亞大學(xué)的Michel Sadelain博士、MSK的Aveline Filliol博士。

這項(xiàng)研究的核心突破，在于鎖定了uPAR這個(gè)全新的廣譜實(shí)體瘤靶點(diǎn)。uPAR全稱尿激酶纖溶酶原激活物受體，是一種錨定在細(xì)胞膜表面的糖蛋白。在健康人體組織中，uPAR的表達(dá)范圍極其有限，僅在一小部分髓系免疫細(xì)胞上有少量表達(dá)，主要參與正常的傷口愈合過程。

但在癌癥發(fā)生時(shí)，腫瘤會(huì)徹底劫持人體的傷口愈合程序，不僅讓癌細(xì)胞自身大量表達(dá)uPAR，還會(huì)讓腫瘤周圍支持其生長(zhǎng)的纖維化“生態(tài)位”中的細(xì)胞也持續(xù)高表達(dá)該蛋白。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)超1萬例腫瘤樣本、覆蓋14種癌癥類型的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)uPAR的編碼基因PLAUR在12種癌癥中均出現(xiàn)顯著上調(diào)，在卵巢癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌和腦癌中表達(dá)水平尤其突出。

通過對(duì)1074例患者腫瘤樣本進(jìn)行多重免疫熒光分析，研究人員進(jìn)一步確認(rèn)，約15%的腫瘤中，超50%的腫瘤細(xì)胞都呈uPAR陽(yáng)性，而uPAR高表達(dá)的腫瘤，普遍富集了TP53（被稱為“基因組守護(hù)者”的核心抑癌基因）的失活突變，以及KRAS等MAPK通路關(guān)鍵基因的激活突變，同時(shí)還高表達(dá)與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、炎癥、纖維化相關(guān)的基因。

這些都是腫瘤侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差、治療耐藥的核心標(biāo)志。

更關(guān)鍵的是，uPAR并非像CD19、PSMA這類譜系特異性靶點(diǎn)，只針對(duì)特定類型的細(xì)胞，它標(biāo)記的是一種保守的、驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展的惡性細(xì)胞狀態(tài)。

簡(jiǎn)單來說，uPAR會(huì)集中出現(xiàn)在腫瘤中最具侵襲性、最容易發(fā)生轉(zhuǎn)移、身份最易變的癌細(xì)胞上，同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中，那些持續(xù)構(gòu)建纖維化瘢痕、抑制免疫反應(yīng)的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）上。

空間轉(zhuǎn)錄組和超多重免疫熒光分析證實(shí)，這些uPAR陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞在空間上高度聚集，共同形成了一個(gè)促纖維化、免疫排斥的“腫瘤保護(hù)巢”，讓常規(guī)的免疫治療和CAR-T療法都無從下手。

“我們的工作表明，uPAR不僅標(biāo)記了惡性腫瘤細(xì)胞，還標(biāo)記了支持癌癥的整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)，這一特征讓它與其他細(xì)胞表面靶點(diǎn)徹底區(qū)分開來。”Zhang博士解釋道。

而研究團(tuán)隊(duì)對(duì)uPAR的關(guān)注，最初源于對(duì)細(xì)胞衰老的研究——細(xì)胞衰老是機(jī)體給受損或應(yīng)激細(xì)胞按下的“分裂剎車”，而化療、放療等常規(guī)癌癥治療手段，會(huì)誘導(dǎo)大量腫瘤細(xì)胞進(jìn)入衰老樣狀態(tài)，反而會(huì)進(jìn)一步上調(diào)uPAR的表達(dá)，這也為后續(xù)的聯(lián)合治療策略埋下了伏筆。

為了最大化發(fā)揮靶向uPAR的治療潛力，研究團(tuán)隊(duì)通過雜交瘤和噬菌體展示篩選，最終鎖定了兩個(gè)靶向uPAR的D2-D3結(jié)構(gòu)域的單鏈抗體片段（scFv），構(gòu)建了全新的uPAR CAR-T細(xì)胞。

選擇D2-D3結(jié)構(gòu)域的核心原因，是該區(qū)域極少會(huì)被炎癥相關(guān)的蛋白酶切割脫落，能最大程度避免可溶性u(píng)PAR（suPAR）的干擾，保證CAR-T細(xì)胞能穩(wěn)定結(jié)合靶點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)靶細(xì)胞表面的uPAR分子數(shù)量達(dá)到約1500個(gè)時(shí)，這款CAR-T就能實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效的抗原依賴性殺傷，而uPAR敲除的細(xì)胞則完全不會(huì)被攻擊，證實(shí)了其高度的靶向特異性。

在一系列臨床前模型中，這款新型CAR-T展現(xiàn)出了驚人的抗腫瘤效果。在肺癌、胰腺癌、卵巢癌的細(xì)胞系衍生異種移植模型（CDX）、患者來源異種移植模型（PDX）和類器官模型（PDO）中，單次輸注uPAR CAR-T細(xì)胞，就能誘導(dǎo)腫瘤快速且持久的消退，顯著延長(zhǎng)模型小鼠的生存期。在9種額外的腫瘤模型中也展現(xiàn)出了一致的療效。

尤其在致死率極高的卵巢癌模型中，這款療法的表現(xiàn)尤為亮眼：在模擬臨床腫瘤減滅術(shù)后的輔助治療場(chǎng)景中，單次低劑量的uPAR CAR-T就能徹底清除小鼠體內(nèi)的殘留病灶和腹腔、肺部、肝臟等部位的全身轉(zhuǎn)移灶，小鼠實(shí)現(xiàn)了超150天的無瘤生存；而僅接受手術(shù)的小鼠，很快就因腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移死亡。

更值得關(guān)注的是，當(dāng)研究人員試圖給腫瘤已被清除的小鼠再次接種癌細(xì)胞時(shí)，小鼠完全抵抗了新腫瘤的形成，證實(shí)uPAR CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)形成了長(zhǎng)效的免疫記憶。

針對(duì)實(shí)體瘤CAR-T最常見的“抗原丟失耐藥”問題，這項(xiàng)研究也帶來了意外的好消息：少數(shù)治療后復(fù)發(fā)的腫瘤，依然保持著uPAR的高表達(dá)，并未出現(xiàn)靶點(diǎn)丟失。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，uPAR本身就是維持腫瘤侵襲性和轉(zhuǎn)移能力的關(guān)鍵基因，敲除uPAR后，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力會(huì)出現(xiàn)顯著受損，這意味著腫瘤很難通過丟棄uPAR靶點(diǎn)來逃避CAR-T的攻擊，從根源上解決了實(shí)體瘤抗原異質(zhì)性的核心痛點(diǎn)。

這款療法的另一大核心優(yōu)勢(shì)，是能同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞和其賴以生存的微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)“一石二鳥”。

研究團(tuán)隊(duì)通過物種特異性的抗體設(shè)計(jì)，分別驗(yàn)證了靶向腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的效果：?jiǎn)为?dú)靶向人源腫瘤細(xì)胞的uPAR，只能讓腫瘤出現(xiàn)短暫緩解，很快就會(huì)復(fù)發(fā)；而同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞和小鼠基質(zhì)中uPAR陽(yáng)性的成纖維細(xì)胞、髓系細(xì)胞后，腫瘤微環(huán)境中的纖維化程度顯著降低，CAR-T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)能力大幅提升，最終實(shí)現(xiàn)了腫瘤的長(zhǎng)期控制。

在患者來源的腫瘤樣本體外實(shí)驗(yàn)中，uPAR CAR-T細(xì)胞也能同時(shí)精準(zhǔn)清除uPAR陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞和免疫抑制性髓系細(xì)胞，直接拆解了腫瘤的保護(hù)屏障，從根本上逆轉(zhuǎn)了實(shí)體瘤的免疫抑制微環(huán)境。

在療效之外，臨床最關(guān)注的安全性問題也得到了充分驗(yàn)證。研究顯示，uPAR在人體正常vital器官中的表達(dá)水平極低，遠(yuǎn)低于PSMA、TROP2這些已獲批臨床應(yīng)用的靶點(diǎn)，僅在部分成熟髓系細(xì)胞上有表達(dá)。

在免疫人源化小鼠模型中，uPAR CAR-T細(xì)胞在實(shí)現(xiàn)腫瘤完全清除的同時(shí)，并未造成持續(xù)的骨髓抑制，對(duì)單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等髓系細(xì)胞亞群沒有產(chǎn)生長(zhǎng)期的不良影響。

即便體外實(shí)驗(yàn)中CAR-T會(huì)殺傷正常的uPAR陽(yáng)性單核細(xì)胞，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，單核細(xì)胞的前體細(xì)胞幾乎不表達(dá)uPAR，能快速再生補(bǔ)充成熟的單核細(xì)胞，因此不會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的血液毒性。

在同基因免疫健全小鼠模型中，高劑量的 uPAR CAR-T也僅造成了短暫的、一過性的體重下降，沒有出現(xiàn)長(zhǎng)期的器官毒性，治療結(jié)束后小鼠的血常規(guī)、免疫細(xì)胞亞群均恢復(fù)至正常水平，展現(xiàn)出了良好的治療窗口。

研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)出了進(jìn)一步放大療效的“組合拳”策略。他們發(fā)現(xiàn)，順鉑、伊立替康等化療藥物，以及放療，都會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入衰老樣狀態(tài)，顯著上調(diào)uPAR的表達(dá)，增加腫瘤細(xì)胞表面的抗原密度，讓其更容易被CAR-T細(xì)胞識(shí)別和殺傷。

在小鼠卵巢癌和肺癌模型中，順鉑聯(lián)合uPAR CAR-T的治療效果遠(yuǎn)超任何一種單藥：80%接受聯(lián)合治療的小鼠無瘤生存超過300天，而順鉑單藥組的小鼠全部在55天內(nèi)因腫瘤進(jìn)展死亡，且聯(lián)合治療并未增加額外的全身毒性，為臨床轉(zhuǎn)化提供了清晰的聯(lián)合用藥方向。

除此之外，研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了配套的無創(chuàng)疾病監(jiān)測(cè)手段：一方面，血液中可溶性u(píng)PAR（suPAR）的水平能精準(zhǔn)反映腫瘤負(fù)荷，腫瘤進(jìn)展時(shí)suPAR水平會(huì)升高，CAR-T治療有效后則會(huì)快速下降。

另一方面，團(tuán)隊(duì)研發(fā)了89Zr和64Cu標(biāo)記的uPAR抗體PET顯像技術(shù)，不僅能精準(zhǔn)定位原發(fā)腫瘤和肉眼不可見的遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶，還能實(shí)時(shí)追蹤C(jī)AR-T治療后的腫瘤消退情況，實(shí)現(xiàn)了從診斷、療效監(jiān)測(cè)到復(fù)發(fā)預(yù)警的全流程覆蓋。

從生物學(xué)機(jī)制來看，這項(xiàng)研究還揭示了一個(gè)全新的抑癌邏輯。研究人員發(fā)現(xiàn)，uPAR標(biāo)記的祖細(xì)胞樣、高可塑性腫瘤細(xì)胞狀態(tài)，原本會(huì)被p53嚴(yán)格限制，而p53的功能缺失會(huì)讓這種危險(xiǎn)的細(xì)胞狀態(tài)和對(duì)應(yīng)的uPAR陽(yáng)性基質(zhì)生態(tài)位持續(xù)擴(kuò)張，最終驅(qū)動(dòng)腫瘤惡性進(jìn)展。

而uPAR CAR-T療法通過直接清除uPAR陽(yáng)性的腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞，相當(dāng)于功能性地恢復(fù)了p53的抑癌作用，這也為p53突變這類難治性腫瘤的治療，提供了全新的思路。

研究團(tuán)隊(duì)指出，靶向uPAR的應(yīng)用前景遠(yuǎn)不止腫瘤治療。腫瘤微環(huán)境中出現(xiàn)的uPAR陽(yáng)性纖維化、衰老相關(guān)細(xì)胞，在肺纖維化、肝硬化、慢性腎病等多種纖維化、退行性和炎癥性疾病中同樣扮演著核心致病角色。

團(tuán)隊(duì)此前的研究也已證實(shí)，uPAR CAR-T能在小鼠模型中逆轉(zhuǎn)纖維化、恢復(fù)器官功能。除了CAR-T細(xì)胞療法外，uPAR還能通過抗體藥物偶聯(lián)物、抗體介導(dǎo)的放射治療、CAR-NK細(xì)胞療法等多種形式進(jìn)行靶向，具備極高的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

當(dāng)然，這項(xiàng)研究目前仍處于臨床前階段，實(shí)驗(yàn)結(jié)果均來自動(dòng)物模型和體外腫瘤樣本，其在人體中的安全性、最佳給藥劑量、長(zhǎng)期療效，以及是否會(huì)出現(xiàn)延遲毒性，都需要后續(xù)的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

同時(shí)，小鼠模型也無法完全復(fù)刻人類晚期實(shí)體瘤中高度復(fù)雜的纖維化和免疫微環(huán)境，療法在晚期難治性患者中的實(shí)際效果，仍需更多研究探索。但不可否認(rèn)的是，這項(xiàng)研究為實(shí)體瘤CAR-T療法找到了一個(gè)全新的、廣譜的、同時(shí)解決兩大核心痛點(diǎn)的靶點(diǎn)，為無數(shù)實(shí)體瘤患者帶來了全新的治療希望。

參考資料：

[1]Zeda Zhang et al, A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR T cell therapy, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.002.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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