O-乙烯基羥胺｜廉價，綠色又高效構建7-氮雜吲哚

在藥物化學中，7-氮雜吲哚啉（7-azaindoline） 和7-氮雜吲哚（7-azaindole）因其獨特的生物活性和成藥性，成為明星骨架。然而，傳統合成方法依賴高價金屬催化劑或苛刻條件，限制了其廣泛應用。

最近，Rice University 聯合 Enamine Ltd 的團隊發表了一項突破性研究，利用O-乙烯基羥胺（O-vinylhydroxylamines）這一全新試劑，實現了7-氮雜吲哚啉和7-氮雜吲哚的高效、規模化合成。這一成果不僅解決了傳統方法的痛點，還為藥物分子的后期修飾開辟了新途徑。

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傳統方法的瓶頸：為什么需要新策略？

7-氮雜吲哚及其還原形式（7-氮雜吲哚啉）是許多藥物（如激酶抑制劑）的核心結構。傳統合成主要依賴以下方法：

• Larock吲哚合成：需鈀催化劑，底物預官能化要求高。

• Fischer吲哚合成：高溫酸性條件，官能團兼容性差。

• Bartoli反應：局限于特定底物，后處理復雜。

這些方法通常需要多步反應、昂貴金屬催化劑或強反應條件，且難以實現復雜分子的后期修飾。

新策略的突破口：
研究團隊提出了一種全新的“N-芳基化/[3,3]-σ重排/環化”串聯反應，直接從簡單氮雜芳烴N-氧化物和O-乙烯基羥胺一步構建氮雜環，無需過渡金屬，條件溫和，底物范圍極廣。

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核心創新：O-乙烯基羥胺的合成與應用

2.1 試劑的開發——從克級到十克級

O-乙烯基羥胺此前未被報道，團隊通過兩種路徑實現了其規模化制備：

• 路徑A：O-乙烯基-N-羥基鄰苯二甲酰亞胺經肼解脫保護，再通過Boc/Ac/Cbz保護得到穩定晶體（如1a-1h）。

• 路徑B：N- Boc羥胺與活化炔烴的堿催化氧雜-邁克爾加成，直接構建取代衍生物（如1i-1k）。

亮點：試劑在常溫下穩定，可長期儲存，部分案例實現數十克規模合成。

2.2 反應機制——溫和條件下的高效環化

1. N-芳基化：氮雜芳烴N-氧化物（如吡啶N-氧化物）在Ts?O或Tf?O活化下，與O-乙烯基羥胺偶聯。

2. [3,3]-σ重排：生成中間體并自發環化，形成7-氮雜吲哚啉。

3. 脫水芳構化：通過BF?·Et?O或MsCl/堿體系，一步轉化為7-氮雜吲哚。

優勢：無金屬參與，避免過度金屬催化劑（如鈀或銅）的成本和殘留問題；廣譜底物兼容性，耐受電子富集/缺電子基團（如-NO?、-CF?）、雜環（喹啉、嘧啶）及藥物分子（如吡丙醚衍生物）。

2.3 底物范圍——從簡單吡啶到復雜藥物分子

2.3.1 吡啶N-氧化物衍生物

• 電子效應耐受性：富電子與缺電子吡啶N-氧化物均表現出良好的耐受性。然而，當底物攜帶強吸電子基團時（如4-硝基吡啶N-氧化物2s），其反應活性顯著受活化劑影響：在Ts?O條件下產率僅為33%，而改用Tf?O后提升至71%，表明活化劑對缺電子底物的反應效率具有關鍵調控作用。

• 取代位點靈活性：3-位取代吡啶優先在6-位發生環化（2x-2z），無2-位副產物，顯示反應的高區域選擇性。

• 單/雙取代乙烯基：苯基、酯基、三氟甲基等取代基（2aa-2ag）均兼容，產率在43-75%。

• 電子效應不敏感：取代基電子性質對整體反應活性影響較小，烷基、芳基、氟烷基及酯基均可成功轉化。

2.3.3 雜環擴展與藥物分子修飾

• 稠環與多氮雜環：喹啉N-氧化物（2ak）和嘧啶N-氧化物（2al-2am）均成功環化，拓展至非吡啶骨架。

• 藥物分子后期修飾：吡丙醚（Nylar?）衍生物（2ah）和氯雷他定（Claritin?）衍生物（2ai）以中等產率（40-50%）轉化為7-氮雜吲哚啉，證明對復雜藥物分子的兼容性。

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應用拓展：7-氮雜吲哚的高效合成與衍生化

3.1 脫水芳構化反應利用BF?·Et?O介導的脫水反應將前文多種取代7-氮雜吲哚啉其轉化為相應的7-氮雜吲哚。該芳構化過程高效，多數產物收率良好至優秀。值得注意的是，N-乙酰基保護的7-氮雜吲哚啉（3k-3r）直接生成N-乙酰基保護的7-氮雜吲哚，而N-Boc保護的底物（3b-3j）則同時發生脫保護和脫水，最終得到游離NH-7-氮雜吲哚。3.2 一鍋法合成工藝

除兩步法合成外，研究還開發了O-乙烯基羥胺與氮雜芳烴N-氧化物的一鍋法反應。盡管直接使用 BF?·Et?O 進行脫水未獲成功，但通過在7-氮雜吲哚啉中間體形成后加入堿和甲磺酰氯（MsCl），可高效實現脫水。該方法不僅簡化了流程，還能獲得兩步法無法合成的N-Boc保護7-氮雜吲哚，并展現出良好的可放大性（如160 mmol規模下以63%收率獲得16.2 g產物3u）。

3.3 衍生化反應

研究還探索了利用7-氮雜吲哚啉的縮醛胺結構作為官能化位點。例如，通過Horner-Wadsworth-Emmons（HWE）烯化反應，將2l轉化為2-甲氧基-2-氧乙基衍生物4（圖A）。此外，開發了溫和的N-乙酰基脫保護條件，成功應用于多克級規模的NH-7-氮雜吲哚衍生物（3ag-3ai）的合成（圖B）。

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行業意義與未來展望

• 藥物化學：為7-氮雜吲哚類化合物庫的構建提供高效工具，加速先導化合物優化。

• 綠色合成：無金屬、低溫條件契合可持續化學趨勢。

• 延伸應用：團隊正探索O-乙烯基羥胺在其他雜環合成中的應用，如吡咯并吡啶類骨架。

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