煮面時(shí)想出的“諾獎(jiǎng)級(jí)”發(fā)現(xiàn)：他如何用一管血改寫(xiě)人類(lèi)生育史？| 諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)（一）

在現(xiàn)代醫(yī)院的產(chǎn)科走廊里，我們常會(huì)看到，孕婦們只需伸出手臂，做個(gè)再尋常不過(guò)的抽血檢查，幾天后便能得知腹中胎兒是否健康。但在僅僅二十多年前，這還是一個(gè)科幻般的場(chǎng)景。

那時(shí)，想要確診胎兒是否患有唐氏綜合征，唯一的“金標(biāo)準(zhǔn)”是羊水穿刺——將一根長(zhǎng)長(zhǎng)的穿刺針刺入孕婦腹部，抽取羊水。這項(xiàng)檢查雖然準(zhǔn)確，卻伴隨著約0.5%的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于無(wú)數(shù)渴望新生命的家庭來(lái)說(shuō)，無(wú)異于一場(chǎng)左右為難的賭博。

▲羊膜穿刺示意圖（圖片來(lái)源：wikipedia）

終結(jié)這場(chǎng)賭博、讓產(chǎn)檢變得像驗(yàn)血一樣安全的，是一位來(lái)自中國(guó)香港的科學(xué)家——盧煜明。

憑借“無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)”（NIPT），他使全球數(shù)千萬(wàn)母親和胎兒不必再冒險(xiǎn)。近年來(lái)，他接連斬獲未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)、湯森路透引文桂冠獎(jiǎng)、科學(xué)突破獎(jiǎng)、拉斯克獎(jiǎng)等重量級(jí)榮譽(yù)，當(dāng)選美國(guó)國(guó)家科學(xué)院外籍院士、中國(guó)科學(xué)院院士，并連續(xù)多年被諸多媒體預(yù)測(cè)為諾貝爾獎(jiǎng)熱門(mén)人選。

▲盧煜明獲得2016年未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)

尋找“稀有碎片”

盧煜明的科學(xué)故事，始于一種近乎執(zhí)拗的“逆行”。

1980年代，盧煜明遠(yuǎn)赴英倫，先后在劍橋、牛津大學(xué)求學(xué)。在那個(gè)年代，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為：胎兒與母親的血液循環(huán)是互不相通的，胎盤(pán)像一道嚴(yán)密的屏障，阻擋了胎兒細(xì)胞進(jìn)入母體。

但年輕的盧煜明不信邪。他在想，如果能從母親的血液里找到胎兒的細(xì)胞，是不是就不用做危險(xiǎn)的羊水穿刺了？這個(gè)想法在當(dāng)時(shí)看來(lái)簡(jiǎn)直是天方夜譚。

在牛津的科研生涯中，他像一個(gè)行走在沙漠中的淘金客，嘗試了各種方法捕捉母體血液中稀少的胎兒細(xì)胞，但結(jié)果令人絕望——胎兒細(xì)胞實(shí)在太少了，少到根本無(wú)法用于臨床診斷。研究遲遲沒(méi)有取得突破。在同行眼中，這個(gè)年輕人鉆進(jìn)了一個(gè)沒(méi)有出口的死胡同。

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在1996年回歸香港的前夕，盧煜明先后遇到了兩個(gè)“靈感迸發(fā)”時(shí)刻。首先，是在《自然·醫(yī)學(xué)》雜志上看到關(guān)于腫瘤 DNA 進(jìn)入血液的研究。既然腫瘤能釋放 DNA 到血漿中，比一般腫瘤大得多的胎兒是否也會(huì)釋放 DNA 進(jìn)入母體呢？其后的一個(gè)夜晚，盧煜明在宿舍里煮泡面?？粗序v的水中面條翻滾，湯汁逐漸變得渾濁，一個(gè)念頭突然像閃電一樣擊中了他：如果很難在血液里撈到完整的“面條”（細(xì)胞），那么“湯”（血漿）里會(huì)不會(huì)有脫落的碎屑（DNA）？而“煮”這個(gè)動(dòng)作，恰好能滅活血漿中會(huì)降解DNA的酶，從而捕捉到那些稍縱即逝的信號(hào)。

回到實(shí)驗(yàn)室，他做了一個(gè)并不復(fù)雜卻頗為大膽的實(shí)驗(yàn)：將孕婦的血漿加熱，然后提取上清液進(jìn)行 PCR 擴(kuò)增。結(jié)果令他震驚——孕婦血漿中清晰地顯示出Y染色體的信號(hào)，它來(lái)自孕婦體內(nèi)的男嬰。

1997年，盧煜明在權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發(fā)表了那篇改變歷史的論文，向世界宣告：母體血漿中存在高濃度的胎兒游離 DNA（cffDNA）。這一發(fā)現(xiàn)，直接推翻了數(shù)十年的醫(yī)學(xué)教條。原來(lái)，我們一直試圖在大海里撈針（細(xì)胞），卻忽略了海水本身（血漿）就已經(jīng)充滿了答案。

時(shí)勢(shì)與英雄

發(fā)現(xiàn) cffDNA 只是萬(wàn)里長(zhǎng)征第一步，將其轉(zhuǎn)化為臨床可用的檢測(cè)技術(shù)，盧煜明又走了整整11年。

最大的攔路虎在于“背景噪音”。孕婦血漿中更多的仍是母親自己的 DNA。盧煜明曾嘗試過(guò)“數(shù)字PCR”技術(shù)，試圖通過(guò)將樣本稀釋到極致來(lái)計(jì)數(shù)，但高昂的成本讓商業(yè)化遙遙無(wú)期。幾乎同一時(shí)期，大洋彼岸的斯坦福大學(xué)教授斯蒂芬·奎克（Stephen Quake）也在嘗試攻克這一難題，雙方在學(xué)術(shù)和專(zhuān)利上展開(kāi)了激烈的競(jìng)速。

2008年，二代測(cè)序技術(shù)（NGS）的橫空出世，盧煜明敏銳地抓住了這項(xiàng)“時(shí)代紅利”。他不再糾結(jié)于“誰(shuí)是媽媽的，誰(shuí)是寶寶的”，轉(zhuǎn)而采用一種頗具暴力美學(xué)的策略——全基因組測(cè)序 + 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

他的邏輯是：如果胎兒是21-三體，那么母體血漿中來(lái)自21號(hào)染色體的 DNA 片段總比例，必然要比正常孕婦出現(xiàn)微小但確定的上浮。只要測(cè)序的數(shù)據(jù)量足夠大，利用統(tǒng)計(jì)分析，就能精準(zhǔn)地捕捉到這微小的波動(dòng)。

2008年，盧煜明團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)表了基于 NGS 的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)檢技術(shù)。這一技術(shù)迅速展現(xiàn)出驚人的準(zhǔn)確率（超過(guò)99%），并以極快的速度在全球臨床推廣。

如今，NIPT 已經(jīng)成為全球90多個(gè)國(guó)家產(chǎn)前檢查的標(biāo)準(zhǔn)流程，數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的孕婦因此免受穿刺之苦。

從“生”到“死”的生命密碼

作為一名極具前瞻性的科學(xué)家，盧煜明的目光并未止步于產(chǎn)檢。這項(xiàng)由腫瘤 DNA 所啟發(fā)的胎兒健康檢測(cè)，是時(shí)候“回饋”一下腫瘤了。作為寄生在人體內(nèi)生長(zhǎng)迅速的異質(zhì)組織，腫瘤也會(huì)向血液中釋放它的痕跡——循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）。

盧煜明將目光投向了華南地區(qū)高發(fā)的鼻咽癌。這種癌癥早期癥狀隱蔽，確診時(shí)往往已是晚期。2017年，他在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一項(xiàng)里程碑式的研究：通過(guò)分析血漿中的 EB 病毒 DNA，他在2萬(wàn)多名無(wú)癥狀人群中，成功篩選出了早期的鼻咽癌患者。

近年來(lái)，盧煜明團(tuán)隊(duì)的研究更加深入微觀世界，開(kāi)創(chuàng)了“片段組學(xué)”（Fragmentomics）這一全新領(lǐng)域。他們發(fā)現(xiàn)，胎兒 DNA、腫瘤 DNA 和正常細(xì)胞 DNA 在血液中被切割的“姿勢(shì)”是不一樣的——片段的長(zhǎng)短、末端的序列特征都有獨(dú)特的“指紋”。利用這些特征，盧煜明正在開(kāi)發(fā)一種“多癌種篩查”技術(shù)（MCED）。只需一管血，就可能能發(fā)現(xiàn)是否患癌，還能通過(guò)DNA的甲基化標(biāo)簽，追溯癌癥究竟源自哪個(gè)器官。這不僅是技術(shù)的升級(jí)，更是對(duì)癌癥診斷范式的重塑。

看見(jiàn)不可見(jiàn)之物

在接受媒體采訪時(shí)，盧煜明曾提到，“科學(xué)對(duì)我而言，從來(lái)不是一份工作，而是刻進(jìn)生活的嗜好”。也正因如此，盧煜明的許多科研靈感，就藏在日常之中從煮泡面中看到“湯”與“碎屑”、聯(lián)系胎兒與腫瘤的科學(xué)線索……為他帶來(lái)成功的不僅是對(duì)生命科學(xué)的深刻理解，更有天馬行空的“跨界思考”。

對(duì)于是否能獲得諾貝爾獎(jiǎng)，盧煜明表現(xiàn)得頗為淡然。在他看來(lái)，最好的獎(jiǎng)賞已經(jīng)發(fā)生——那就是在街頭巷尾，看到一位位孕婦能夠安心地享受孕育生命的喜悅，而不再被長(zhǎng)針穿刺的恐懼所籠罩。

參考資料

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Chan, K. C. A., ... & Lo, Y. M. D. Analysis of plasma Epstein–Barr virus DNA to screen for nasopharyngeal cancer. New England Journal of Medicine 377.6 (2017): 513-522.

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