Cell重磅：國人團隊破解酒渣鼻紅斑之謎！

玫瑰痤瘡（Rosacea），又稱酒渣鼻，是一種炎癥性皮膚疾病，由于針對病理血管擴張所致紅斑的治療效果有限，因此給人們帶來了困擾。

2026年3月5日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院李吉教授、鄧智利教授團隊、山東大學(xué)孫金鵬教授團隊、郭璐璐教授團隊合作在Cell在線發(fā)表題為“Metabolite-gated vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)氧化戊二酸（α-KG）是與酒渣鼻相關(guān)的代謝產(chǎn)物，在患者體內(nèi)含量升高，并且與紅斑的嚴重程度相關(guān)。外源性α-KG的使用能夠改善小鼠模型中的類似酒渣鼻的癥狀。從機制上講，α-KG 會激活 OXGR1，這是一種富含血管平滑肌細胞（VSMC）的 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），以誘導(dǎo) Gq信號傳導(dǎo)并增強 MYL9 的磷酸化，從而促進 VSMC 收縮并限制血管擴張。

冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）對與α-KG或itaconate結(jié)合的 OXGR1-Gq復(fù)合物的結(jié)構(gòu)進行了研究，揭示了一個特定的雙部分酸口袋，能夠識別其內(nèi)源性激動劑，并且具有不同于經(jīng)典 GPCRs 的激活機制。基于這些結(jié)構(gòu)，該研究開發(fā)了 A-1，這是一種合成的選擇性 OXGR1 激動劑，能夠減輕紅斑和炎癥，其療效與一線療法相當(dāng)，同時在類似酒渣鼻的模型中具有更高的安全性。這些研究結(jié)果表明，一種代謝物與血管功能障礙存在關(guān)聯(lián)，并指出通過激活 OXGR1 可實現(xiàn)對紅斑和血管疾病進行精準治療。

玫瑰痤瘡（Rosacea），又稱酒渣鼻，是一種慢性炎癥性皮膚疾病，全球有 5.5%的人患有此病。其主要癥狀為面部中央部位的潮紅、持續(xù)性紅斑、丘疹、膿皰和肥厚性病變，嚴重損害了患者的身心健康。

持續(xù)性紅斑是酒渣鼻的主要特征之一，這一點已得到廣泛認可。盡管針對酒渣鼻有多種推薦的治療方法，但大多數(shù)方法主要是在控制丘疹和膿皰方面顯示出療效。要使紅斑得到滿意的緩解仍然具有挑戰(zhàn)性，且復(fù)發(fā)的可能性很高。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的系統(tǒng)性療法——多西環(huán)素，僅適用于丘疹性膿皰型酒渣鼻。此外，兩種選擇性α-腎上腺素受體激動劑——溴莫尼定和奧昔美唑林，是唯一被 FDA 批準用于治療紅斑的外用藥物。

然而，臨床經(jīng)驗表明，這些療法效果有限，還可能帶來藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如潮紅、紅斑加重和接觸性皮炎。此外，其他非藥物干預(yù)措施，如激光或光療，缺乏支持其在治療紅斑方面有效性的高質(zhì)量臨床證據(jù)，在某些情況下還可能導(dǎo)致色素沉著異常或更嚴重的紅斑。因此，持續(xù)管理紅斑的挑戰(zhàn)凸顯了開發(fā)創(chuàng)新治療藥物的迫切需求。

文章模式圖（圖源自Cell）

酒渣鼻難治型的發(fā)病機制主要歸因于血管功能障礙，包括血管炎癥和病理性的血管擴張。然而，導(dǎo)致血管失調(diào)的致病因素仍不清楚，這導(dǎo)致了有效治療方案的缺乏。血液代謝物被提議是維持血管穩(wěn)態(tài)的重要介質(zhì)。研究表明，內(nèi)皮細胞的代謝重編程調(diào)節(jié)血管生成。如煙酸和腺苷等代謝物已被證實與心血管疾病中的血管炎癥和血管擴張增強有關(guān)。此外，代謝物如前列腺素的異常積累會促進皮膚微血管的擴張。通過大規(guī)模的靶向代謝組學(xué)研究揭示了酒渣鼻患者存在顯著的代謝變化，這表明代謝重編程可能是酒渣鼻中神經(jīng)血管過度活躍的潛在原因。然而，還需要進一步的調(diào)查來精確確定關(guān)鍵的代謝產(chǎn)物，驗證代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作為緩解紅斑的可行治療方法的潛力，并闡明這些調(diào)控機制的內(nèi)涵。

在此，通過對代謝組學(xué)的深入分析，該研究確定了 oxoglutaric 酸（α-KG）為一種具有治療潛力的對酒渣鼻有益的代謝物。該研究證明了 OXGR1（α-KG 的膜受體）以及另一種內(nèi)源性激動劑itaconate（ITA）是預(yù)防異常血管擴張并從而減輕酒渣鼻樣模型中紅斑的一種治療靶點。為了提供α-KG 在治療酒渣鼻中的有益作用的深入機制理解，以及 OXGR1 對α-KG 和 ITA 的識別結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，同時為了促進合成激動劑的設(shè)計以避免天然產(chǎn)物的非特異性效應(yīng)，該研究旨在闡明 OXGR1 的下游信號傳導(dǎo)機制，并解析 OXGR1 與其天然及合成配體（以及下游 G 蛋白）形成的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00164-9