某個(gè)做癌癥研究的實(shí)驗(yàn)室，增加了研究人員的患癌風(fēng)險(xiǎn)嗎？

圖源：Pixabay

23年末時(shí)，中山二院因?yàn)閭鞒瞿硨?shí)驗(yàn)室多位學(xué)生（博后）患癌的消息被推上風(fēng)口浪尖。

在一些民眾心里，難免會(huì)覺(jué)得幾年內(nèi)同一個(gè)單位出現(xiàn)幾位癌癥患者，似乎太巧了些，更何況剛好還是做癌癥研究的。學(xué)生、博后可能會(huì)因?yàn)樽鲞@些癌癥實(shí)驗(yàn)而“染”上癌癥嗎？甚至，像網(wǎng)上的一些傳說(shuō)一樣，是實(shí)驗(yàn)室中的跟腫瘤研究有關(guān)的實(shí)驗(yàn)試劑和操作出了問(wèn)題，使得實(shí)驗(yàn)員染上腫瘤？

網(wǎng)傳實(shí)驗(yàn)室論文的研究方法并不特殊

筆者在Pubmed上以網(wǎng)傳實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人的名字加上地址做檢索，共找到論文41篇（23年11月時(shí)），包括多篇CNS級(jí)別的論文。大致瀏覽幾篇論文后發(fā)現(xiàn)，該研究組在很多論文里的實(shí)驗(yàn)方法相近，這也是在科研界非常普遍的現(xiàn)象：每個(gè)實(shí)驗(yàn)室都會(huì)有自己的研究模式，其中就包括了常用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?shí)驗(yàn)技術(shù)。

從這些發(fā)表的論文來(lái)看，涉及的實(shí)驗(yàn)方法都是腫瘤基礎(chǔ)研究里常用的方法。這些實(shí)驗(yàn)里的操作、試劑接觸等導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)員得癌癥的可能性應(yīng)該說(shuō)是非常非常低，個(gè)人傾向于認(rèn)為概率為零。

該實(shí)驗(yàn)室多篇論文里都采用的研究方法包括小鼠腫瘤移植模型，人源化小鼠模型、用影像技術(shù)PET-CT監(jiān)測(cè)小鼠模型里腫瘤變化、研究腫瘤模型的化療耐藥性等。

上述技術(shù)以及涉及的一些實(shí)驗(yàn)試劑在輿論風(fēng)暴里被傳得面目全非，實(shí)際上這些實(shí)驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)員的風(fēng)險(xiǎn)很低。全世界很多做癌癥研究的實(shí)驗(yàn)室都在用這些技術(shù)，也都能很輕易地讓老鼠得上癌癥（治愈老鼠的癌癥也很容易），可并不意味著它們能讓做實(shí)驗(yàn)的學(xué)生、博后得癌癥。

移植腫瘤：只能移植到?jīng)]有免疫系統(tǒng)的老鼠身上

當(dāng)時(shí)傳得最嚇人的一條是腫瘤移植，很多人聽(tīng)了都想是不是操作失誤，腫瘤移植到實(shí)驗(yàn)員身上。其實(shí)小鼠腫瘤移植模型是腫瘤研究里非常常規(guī)的實(shí)驗(yàn)操作。我們可以看該實(shí)驗(yàn)室2018年一篇論文里的方法描述：

這段話提到了用兩種腫瘤細(xì)胞構(gòu)建小鼠腫瘤模型，就是把兩種癌細(xì)胞移植到小鼠身上，長(zhǎng)成腫瘤，以供后續(xù)研究。兩種腫瘤細(xì)胞一種是細(xì)胞系，即經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期培養(yǎng)已經(jīng)永生的癌細(xì)胞，類似大名鼎鼎的HeLa細(xì)胞系。這篇論文里用的是MCF-7，一種常用的乳腺癌細(xì)胞系。

另外一種是primary breast cancer cell。這是什么呢？想象一下病人做腫瘤切除、組織活檢，都會(huì)獲得腫瘤組織，里面也都有腫瘤細(xì)胞。病人的腫瘤細(xì)胞，也叫初代腫瘤細(xì)胞，primary cancer cell，和腫瘤細(xì)胞系一樣，也能在小鼠身上構(gòu)建腫瘤模型。

但這些腫瘤移植有前提條件：必須也只能植入到免疫抑制的小鼠，就是文章里說(shuō)的NOD/SCID mice，才能成功誘發(fā)腫瘤。這種小鼠具有特殊的基因變異，T細(xì)胞和B細(xì)胞都沒(méi)法發(fā)育，即完全沒(méi)有獲得性免疫，此外，它們的先天免疫也受損——NK細(xì)胞功能不正常。

為什么必須用這種免疫系統(tǒng)完全不正常的小鼠來(lái)做腫瘤移植？因?yàn)闊o(wú)論是腫瘤細(xì)胞系還是患者的初代腫瘤細(xì)胞，對(duì)小鼠的免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)都是外來(lái)物，都會(huì)被清除掉，只有用NOD/SCID這種嚴(yán)重免疫抑制的小鼠，移植的癌細(xì)胞才能長(zhǎng)成腫瘤。

NOD/SCID小鼠的免疫抑制之嚴(yán)重，必須生活在超凈環(huán)境下。具有正常免疫功能的實(shí)驗(yàn)員，別說(shuō)做實(shí)驗(yàn)應(yīng)該戴手套、穿實(shí)驗(yàn)服，就算真不小心赤手碰到這些個(gè)腫瘤細(xì)胞，也不會(huì)被腫瘤細(xì)胞怎么樣。不可能存在網(wǎng)傳的小鼠建模出了差錯(cuò)，學(xué)生得癌癥的情況。

從筆者看到的論文來(lái)看，該實(shí)驗(yàn)室基本都是用人源的腫瘤細(xì)胞系或患者腫瘤細(xì)胞構(gòu)建移植模型，也就是都必須用免疫抑制小鼠做實(shí)驗(yàn)。癌癥研究里有能在免疫系統(tǒng)正常的小鼠里生長(zhǎng)的腫瘤模型，不過(guò)那些都是與某個(gè)品系小鼠遺傳背景類似的腫瘤細(xì)胞。比如常用的B16-F10腫瘤模型，這是一種小鼠的黑素瘤細(xì)胞系，可以在某些品系的小鼠上長(zhǎng)成腫瘤。當(dāng)然，鼠源的腫瘤細(xì)胞也沒(méi)法在具備免疫系統(tǒng)的人身上存活。

PET-CT：確實(shí)不該亂做，

不過(guò)小鼠有自己的微型機(jī)器

另一個(gè)被傳得沸沸揚(yáng)揚(yáng)的是實(shí)驗(yàn)中用到了PET-CT，后者可是涉及到輻射。于是就有傳說(shuō)學(xué)生可能被輻射。

PET-CT確實(shí)具有放射性，這也是為什么說(shuō)做體檢時(shí)沒(méi)事給人做PET-CT或全身CT非常愚蠢。可是這個(gè)研究組是對(duì)上面說(shuō)的小鼠做PET-CT，例如下圖是前述提到的論文里小鼠PET-CT結(jié)果。

在給人做腫瘤醫(yī)學(xué)影像是利用PET-CT來(lái)尋找腫瘤、觀察腫瘤變化。實(shí)驗(yàn)室里給小鼠做PET-CT也類似，主要目的是用無(wú)創(chuàng)手段持續(xù)觀察小鼠腫瘤模型的變化，比如給小鼠喂某個(gè)藥，腫瘤有沒(méi)有縮小，敲除了某個(gè)基因，腫瘤是不是長(zhǎng)得更快、轉(zhuǎn)移是不是更多。

可小鼠做這些醫(yī)學(xué)影像都是有專門的儀器，像該論文里就提到用了微型成像儀器（mciro PET-CT scanner）。畢竟一只小鼠才多大，不能把它放到人的機(jī)器里去。比如下圖就是給實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物做PET-CT的機(jī)器樣圖：

前面會(huì)有一個(gè)放動(dòng)物的艙室，CT成像都是在艙室移入機(jī)器后完成，旁邊的實(shí)驗(yàn)員可不會(huì)接受輻射。

對(duì)于PET-CT來(lái)說(shuō)，PET部分需要輸入具有放射性的追蹤物，例如常見(jiàn)的18F-FDG，后者相當(dāng)于是帶了放射性的葡萄糖，輸入體內(nèi)后做成像可以追蹤哪些組織吃“糖”多，腫瘤組織恰好又嗜糖，也就能被PET成像。

相關(guān)實(shí)驗(yàn)員在操作時(shí)顯然會(huì)接觸到18F-FDG這類放射物，可是小鼠PET用的18F-FDG量會(huì)遠(yuǎn)小于給人做檢測(cè)用的量。雖然說(shuō)在這些操作過(guò)程里還是會(huì)有輻射暴露風(fēng)險(xiǎn)，需要有防護(hù)措施，但整體的量非常低，和醫(yī)院放射科里工作的人沒(méi)法比，很難想象會(huì)造成健康威脅。

小鼠做放療會(huì)影響人嗎？

該研究組也有實(shí)驗(yàn)涉及別的放射性暴露。癌癥研究里會(huì)用到humanized mouse model，人源化小鼠模型。比較常見(jiàn)的是讓給小鼠移植上人的免疫系統(tǒng)，這樣可以直接在小鼠身上觀察人體免疫系統(tǒng)的反應(yīng)。

而在該實(shí)驗(yàn)室2017年的一篇論文的方法里，就提到讓小鼠接受輻射。這一步目的是殺死小鼠的免疫細(xì)胞（骨髓細(xì)胞），然后移植上人的免疫細(xì)胞，讓小鼠的免疫系統(tǒng)人源化。該實(shí)驗(yàn)可以想象成給老鼠做放療，顯然需要接觸到放射性。不過(guò)這也是通過(guò)專門的儀器做，實(shí)驗(yàn)員遇到的暴露非常低，不太可能對(duì)人體有影響。

按筆者個(gè)人觀察，安全措施再馬虎的實(shí)驗(yàn)室，一旦涉及放射性都是異常仔細(xì)小心。很重要的一個(gè)原因是無(wú)論是機(jī)構(gòu)（比如學(xué)校醫(yī)院）還是實(shí)驗(yàn)員個(gè)人，對(duì)放射性總是非常緊張，行事會(huì)更小心。另外，給小鼠做放療、PET-CT都涉及專門的儀器，這些儀器制造商更是怕出事，機(jī)器設(shè)計(jì)上就會(huì)千方百計(jì)考慮如何讓操作員不受暴露。

試劑、藥物也不能忽視劑量

從一些文章看，該實(shí)驗(yàn)組在研究中也會(huì)用到一些化療藥物，網(wǎng)上也有傳說(shuō)實(shí)驗(yàn)試劑導(dǎo)致癌癥。像前文提到的2018年該實(shí)驗(yàn)室論文里，有研究腫瘤對(duì)常用化療藥物docetaxel（多西他賽）的耐藥性，也就用到了docetaxel，見(jiàn)下圖。

研究人員需要在實(shí)驗(yàn)室里做到常規(guī)的防護(hù)，比如前文說(shuō)的手套、實(shí)驗(yàn)服等等。不過(guò)實(shí)驗(yàn)室中的用藥量和臨床用量相比，那可差得遠(yuǎn)了。一個(gè)成人體重60千克都不算重，一只小鼠可只有20-30克，使用同樣的劑量——比如10毫克每千克體重，這也導(dǎo)致了實(shí)驗(yàn)室使用的藥物只有一點(diǎn)點(diǎn)，離人類的起效劑量相當(dāng)遠(yuǎn)。用量上的有限，也會(huì)降低實(shí)驗(yàn)員的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

AAV病毒致癌嗎？

在后續(xù)的網(wǎng)絡(luò)討論里，還有人提出實(shí)驗(yàn)室有用AAV病毒，提出是病毒整合到人的身上導(dǎo)致了癌癥。

AAV是全球?qū)嶒?yàn)室里最常用的一類病毒載體，可以做轉(zhuǎn)基因，比如用AAV載體讓細(xì)胞表達(dá)某個(gè)基因。

理論上，病毒載體如果整合到特殊的位置，可能導(dǎo)致原癌基因激活，進(jìn)而引發(fā)癌癥。早期的一些基因治療出現(xiàn)患者患癌也是這個(gè)原理。但AAV整合到人體基因組的風(fēng)險(xiǎn)非常低，而且仍然有用量的問(wèn)題。

AAV因其安全性，其實(shí)是當(dāng)下大多數(shù)基因治療的首選。而小鼠實(shí)驗(yàn)里需要用到的AAV量，相對(duì)人體來(lái)說(shuō)實(shí)在是太少了。甚至在基因治療的臨床實(shí)踐里，AAV載體的問(wèn)題也更多是高劑量有肝臟毒性，導(dǎo)致肝衰竭，并非致癌。

AAV都不用擔(dān)心某實(shí)驗(yàn)室用得太多。這類病毒生產(chǎn)成本很高——也是基因治療價(jià)格昂貴的原因之一，實(shí)驗(yàn)室里想超量使用都難。

最后，即便實(shí)驗(yàn)室有危險(xiǎn)品，從職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)暴露角度分析，也不太可能出現(xiàn)所謂一個(gè)實(shí)驗(yàn)室出現(xiàn)多種罕見(jiàn)癌癥。

網(wǎng)上經(jīng)常傳甲醛致癌，甲醛確實(shí)是致癌物，可實(shí)際致癌的研究也不過(guò)是殯儀館這些長(zhǎng)期職業(yè)暴露的地方，工作人員得某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群更高一些。一是暴露量要超過(guò)一個(gè)程度，二是表現(xiàn)出來(lái)的是某些特定的癌癥發(fā)病率高，不是每個(gè)人都生病，還都得不一樣的罕見(jiàn)癌癥。

當(dāng)然，無(wú)論致病原因是什么，即便就是偶然，剛好這幾個(gè)年輕人患癌，對(duì)這些年輕人以及他（她）們的家人來(lái)說(shuō)都是巨大的悲劇。

大部分公眾沒(méi)有在實(shí)驗(yàn)室工作的經(jīng)歷，對(duì)實(shí)驗(yàn)研究了解不多，有疑問(wèn)很正常。這些本可以讓一些專業(yè)人士來(lái)分析、解釋。更何況，一個(gè)實(shí)驗(yàn)室是否出了安全事故，與這個(gè)實(shí)驗(yàn)室是否遵守基本的安全規(guī)則，以及這個(gè)實(shí)驗(yàn)室是否人道對(duì)待基層年輕研究人員，也都是不同的概念，不應(yīng)混淆。不應(yīng)該讓對(duì)一個(gè)年輕人不幸患病去世的悼念，都搞得謹(jǐn)小慎微。

參考資料：

[1]https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.01.009

[2]https://aacrjournals.org/cancerres/article/77/13/3591/621909/Epstein-Barr-Virus-Induced-VEGF-and-GM-CSF-Drive