Immunity丨解鎖長效免疫力：Tfh細胞如何成為HIV疫苗設計的關鍵？

撰文 | Qi

艾滋病的疫苗研發一直是全球免疫學領域的重大挑戰。艾滋病病毒（HIV）包膜蛋白（Env）的高度變異性和其表面的糖盾結構，使得病毒能夠輕易逃逸常規抗體反應。盡管在部分HIV感染者體內發現了能夠中和多種病毒株的“廣譜中和抗體”（bnAbs），但通過疫苗接種在健康人體內誘導出這類抗體卻異常困難。主要的挑戰在于bnAbs的產生依賴于生發中心（Germinal Center, GC），B細胞通過反復的突變和篩選，最終鍛造出能夠精準識別病毒的高親和力抗體。而這個過程的持續與質量，很大程度上取決于另一類關鍵免疫細胞——濾泡輔助性T細胞（T Follicular Helper Cells, Tfh）。在GC中，Tfh細胞通過與B細胞直接相互作用并提供必需的細胞因子（如IL-21, IL-4），指導B細胞進行親和力成熟，最終分化為記憶B細胞或漿細胞【1, 2】。那么，如何誘導并維持一個強大而持久的Tfh細胞反應呢？

2025年11月7 日，來自美國拉霍亞免疫學研究所的Shane Crotty團隊在Immunity雜志上發表了文章Highly functional and prolonged germinal center T follicular helper cell responses are associated with enhanced neutralizing antibody development，通過一項長達63周的縱向研究，在非人靈長類動物模型中，深入探究了針對HIV Env蛋白的疫苗所誘導的Tfh細胞反應，并比較了傳統單次大劑量免疫和緩釋遞增劑量（Escalating Dose, ED）免疫策略的效果，為HIV疫苗的設計提供了至關重要的理論依據和策略方向。

為了模擬真實世界的免疫過程并深入追蹤免疫細胞動態，該團隊設計了嚴謹的實驗方案，簡而言之，將32只恒河猴分為4組，每組8只。組1和組2接受傳統單次大劑量（Bolus）Env蛋白+SMNP佐劑免疫，但組1在第10周和第24周加強免疫，組2僅在第24周加強。組3和組4接受緩釋遞增劑量（ED）免疫，即在12天內分7次注射總劑量相同但濃度遞增的疫苗，模擬抗原的緩慢持續釋放。組3在第24周加強，組4則延遲至第52周加強，以觀察更長時間的初始免疫效果。在研究期內，通過定期采集血液和引流淋巴結的細針穿刺樣本，共計分析了超過50萬個CD4+ T細胞，其中包括超過3.6萬個疫苗特異性的Tfh細胞，構建了前所未有的超大規模單細胞數據庫。 兩種方案相比，ED方案能誘導出更強大、更持久的抗原特異性Tfh細胞反應，例如免疫后4周，ED方案的循環Tfh細胞頻率是Bolus組的4.4倍，產生的能結合Env抗原的GC B細胞頻率及中和抗體滴度也更高。

為了揭示Tfh細胞群體內部的異質性和動態變化，他們對淋巴結（LN）樣本進行了大規模的單細胞RNA測序，鑒定出多個功能各異的GC-Tfh細胞亞群，其中IL21高表達和IL4高表達的GC-Tfh細胞與高水平的中和抗體產生密切相關。在未接受加強免疫的情況下，大量抗原特異性Tfh克隆在GC中持續存在了超過6個月，對這些持續存在的克隆轉錄組進行分析發現，它們的基因表達譜保持穩定，經典的Tfh功能基因和耗竭相關基因均無顯著變化，表明GC-Tfh細胞天生具備抵抗重復抗原刺激而免于耗竭的能力。

此外，該團隊還發現了Tfh細胞的功能狀態是動態可變的，同一個抗原特異性T細胞克隆的后代常常出現在多個不同的Tfh亞群中。基于TCR信號強度、克隆關系和基因表達數據，他們提出了一個GC-Tfh狀態轉換模型，LAThi GC-Tfh 可能是一種基礎/靜息狀態，當與呈遞抗原的B細胞相互作用并接收到TCR信號后，它們可能轉化為 IL4hi GC-Tfh，隨后，部分細胞可能進一步轉化為IL21hi GC-Tfh或IL10+ Tfh，持續提供對B細胞的幫助或進行調節。

為了找出最能預測最終抗體效果的早期指標，該團隊采用了LASSO和偏最小二乘回歸等機器學習方法。該模型篩選出的最強預測因子包括免疫后第3周時，抗原特異性的IL21hi GC-Tfh、IL4hi GC-Tfh和增殖性Tfh細胞的頻率，這再次強調了早期、高質量的特異性GC-Tfh反應對于塑造長遠免疫結局具有決定性作用。

綜上，這項研究證明了緩釋遞送策略對于誘導功能特化、持久且不耗竭的GC-Tfh亞群和高親和力抗體的重要性，打破了人們對T細胞在持續抗原刺激下易耗竭的傳統認知，并確定了特定GC-Tfh亞群作為預測疫苗免疫原性的新型生物標志物，這些發現有助于研發出對抗HIV更有效且長效的疫苗。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.10.008

制版人： 十一

參考文獻

1. Crotty, S. (2019). T Follicular Helper Cell Biology: A Decade of Discovery and Diseases.Immunity50, 1132–1148. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.04.011.

2. Vinuesa, C.G., Linterman, M.A., Yu, D., and MacLennan, I.C.M. (2016). Follicular Helper T Cells.Annu. Rev. Immunol.34, 335–368. https://doi. org/10.1146/annurev-immunol-041015-055605.

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