解讀2025年諾貝爾獎：免疫系統的“剎車”到底是啥？

2025年諾貝爾生理學或醫學獎，頒給了一個聽上去有點“玄”的發現——調節性T細胞。

為什么它這么重要？和我們的日常健康、過敏、甚至癌癥治療到底有什么關系？研究了30年，它離真正改變醫療還有多遠？

這一期，我請來了免疫學頂尖專家——上海市免疫學研究所資深研究員李斌教授，一起深度解讀這次諾獎背后的科學故事。這群免疫系統里的“剎車手”，不僅能決定人體會不會過敏、自身免疫系統會不會暴走，還可能成為未來攻克癌癥和延長壽命的關鍵。

李斌

上海市免疫學研究所

副所長

資深研究員

文字內容摘自本期播客，完整音頻見文末

菠蘿：今年這個領域得到諾獎，你覺得意外嗎？

李斌教授： 毫不意外，我認為調節T細胞早晚有一天會獲獎。為什么這么說呢？對于我們做免疫研究的人來說，T細胞就像免疫系統中的“剎車”。想象一下，如果我們開車沒有剎車，汽車肯定無法正常行駛。而近十年來，由于免疫檢查點抑制劑等抗體藥物的發現，這一領域在臨床上取得了顯著成果，并且獲得了諾貝爾生理學或醫學獎，這表明該領域可能獲得諾貝爾獎的機會已經不大。然而，免疫學領域總是會不斷帶來驚喜。

菠蘿：您能否用兩到三句話簡要地向我們介紹一下這次獲獎的內容及其重要性？

李斌教授： 這次獲獎的關鍵詞是“外周免疫耐受”。“外周免疫”即我們的免疫細胞，尤其是T細胞，在人體發育過程中從骨髓到胸腺成熟后，進入外周血液循環，可以將它們想象成巡邏兵或維和部隊，它們的作用是維持我們人體健康和免疫穩態。如同我們把車開上高架，在高速行駛時需要一個安全有效的剎車系統來控制車速；同樣地，外周免疫系統的調節對維持整體免疫穩態至關重要，對人體健康同樣不可或缺。

菠蘿：也就是說，此次諾貝爾獎得主，是揭示了人體免疫系統中的剎車機制，特別是在外周起作用的剎車系統。

您之前提到了一個關鍵概念——胸腺，可能大家不太熟悉。實際上，許多免疫T細胞就是在此處成熟的。同時，在胸腺中，會存在一種中央耐受現象，也就是說，如果這些T細胞會被對自己的細胞進行攻擊的話，在胸腺就會被干掉一部分。

李斌教授： 沒錯，沒被消除、成功跑出來的就包括這次獲獎的調節性T細胞。調節性T細胞所介導的免疫調節主要指的是負向調節。然而，在研究更為復雜的組織微環境狀況時，這種調節可能具有雙向性，但其核心仍然是剎車機制， 更復雜的可能如新的汽車混動系統那樣，能在剎車的同時給車電池充電。我們的日常生活充滿變化，從起床、工作，我們就需要面對不斷變化的環境。因此，如何抵抗感染，維持人體自身免疫系統正常發揮功能，并且在消滅病原體的同時避免自我傷害，就需要一種免疫平衡。這就需要調節性T細胞充當類似于維和部隊的角色，以保持人體的健康和諧狀態。

菠蘿：大家普遍認為調節性T細胞的主要功能是抑制其他T細胞的過度激活。但從專業角度來看，情況更為復雜。好像最早的相關研究是由日本科學家在1995年左右完成的？已經30年了？

李斌教授： 實際上，我們對T細胞的研究可以追溯到大約1969年。當時，本次諾獎得主、日本科學家板口志文的導師實驗室發表了一篇論文，指出在小鼠出生3天內，胸腺這個最初產生T細胞的器官，如果被移除，其免疫系統仍能正常運作。這表明，胸腺中產生的某種T細胞也具有免疫抑制的功能。

直至1995年前后，板口志文實驗室通過免疫細胞分類找到了一個高表達CD25的亞群，大約占CD4 T細胞總數的5%到10%。雖然數量不多，但是它功能很強大，起到維持免疫穩態剎車的作用。如果這一群體被移除，小鼠會表現出全身性的免疫性疾病和炎癥。另一方面，當這些細胞被重新引入到缺乏它們的小鼠體內時，它們也能夠抑制炎癥，從而證實了它們的調節功能。這一發現的重要性在于，研究者不僅發現了這種細胞，還證明了至少在小鼠模型中，該類別免疫細胞具有治療潛力。

菠蘿：諾獎公布當天，有人問我，為什么過了30年才發這個獎？我回答說，可能再不發放就真的來不及了。

李斌教授： 確實，還有一個很有趣的事情是，1995年，該文章投給美國免疫學 會的《免疫學雜志》。盡管該雜志當前的影響力有限，但作為一本專業期刊，它的審稿過程非常嚴謹，最初的審稿人也是免疫學家，他們在實驗室中重復了相關實驗，確認其可靠性后才允許文章發表。昨天我查看了一下引用情況，該文章的引用次數已超過11000次。

往往其實從0到1的發現，就是需要一個過程。但堅持很重要，就是金子總是會發光的。

我其實跟板口志文教授還認是已經認識了十幾年了，他也到我們上海免疫所做過報告。前幾年我和他都是歐洲免疫學雜志的全球12名執行編委之一，亞洲只有兩名，就是他和我，所以我們每個月都會在線上開一次編委會，今天早晨我還收到主編代表我們所有執行編委給他發的喜獲諾獎祝賀郵件。他的性格確實是比較內向，但是他總是面帶微笑。另外他跟他夫人關系非常好，他的夫人一直長期支持他。包括在科研經費緊張的時候，他夫人也充當了他的技術員和助手。我覺得這也給我們一些啟發，就是做任何一個事業，有一個志同道合的伴侶也很重要。

他獲獎以后，說的是我想第一個告訴我夫人，夫人應該會很高興。

菠蘿：您的研究領域里面其實也和這個T細胞非常相關，這種調節失控以后和很多的疾病都有關系。第一個就是過敏，這些和這次得獎的這種外周免疫耐受有沒有關系？

李斌教授：非常有關系。調節性T細胞與許多自身免疫性疾病和過敏性疾病密切相關。根據T細胞的不同效應功能主要分為三種類型，即Th1型、Th2型，Th17型（因為它表達一種關鍵的炎性細胞因子蛋白，即白細胞介素-17，因此稱為17類）。過敏性疾病主要與Th2類細胞有關，這類細胞的反應過于激烈，而調節性T細胞對它控制得不夠好，從而導致了過敏反應的易發。而對于許多自身免疫性疾病，可能與Th1或Th17細胞有關。

菠蘿：在不同的這種攻擊性的細胞失控以后，它會帶來不同的一些疾病對吧？那過敏就是2型，，而且每個人過敏源也不太一樣，這個東西就特別復雜，還需要很多研究。第二種就是自身免疫性疾病，是特定類型的T細胞失去控制導致的。

李斌教授： 還是從諾貝爾獎說起，此次共有三位獲獎者，除了剛才提到的坂口志文，還有兩位美國科學家。他們的貢獻在于發現了一種關鍵蛋白，這種蛋白也有一個特定的名稱FOXP3。你可以把它想成是“張三”。前兩位科學家利用遺傳學方法首先在小鼠中發現了該基因的突變，隨后發現在人類中也存在這一現象，非常有趣。我們知道，人體中男性和女性在性染色體上存在差異，女性擁有兩個X染色體，而男性則是一個X和一個Y染色體。我剛才提到的FOXP3（“張三”）基因就位于X染色體上。因此，如果男性攜帶該突變，那么由于這個基因突變，可能導致全身炎癥反應，包括自身免疫病，比如現在最常見的風濕性關節炎、一型糖尿病、紅斑狼瘡還有炎性腸病等等，都與T細胞功能失調密切相關。

菠蘿：自身免疫疾病好像一般女性會多一些，是吧？

李斌教授： 確實，我們曾撰寫過一篇綜述性文章，探討性別差異在自身免疫病中的影響。例如，紅斑狼瘡等疾病在女性中的發病率遠高于男性。然而，在強直性脊柱炎中，男性的發病率又高于女性。此外，也涉及到遺傳和很多方面。在進化的角度上，女性的免疫系統，對抗感染的能力也更強。可以將女性的免疫系統比喻為高性能跑車，而男性的則像是普通汽車，跑車在加速和制動性能上自然更為出色。

菠蘿：既然調節性T細胞的研究已有三十多年歷史。為什么它還沒有直接用在臨床上呢？主要難點在哪兒？

李斌教授：我認為這個問題可以從兩方面來看：一方面，作為一個樂觀主義者，我注意到，對T細胞的研究已經為我們的治療提供了許多思路和線索。例如，低劑量的白介素2（一種用于治療多種自身免疫性疾病的藥物），背后的原理就是增加T細胞的數量。另一方面，挑戰同時也是機會。這就是為什么我們獲得了如此多的免疫學諾貝爾獎，但仍需繼續研究免疫，因為還有很多未知領域。我們以前的許多發現是基于小鼠模型，而人體免疫系統比小鼠復雜得多，尤其是與外界的接觸，這些環境的變化影響了我們對免疫系統理解的深度。

我們經常說細胞療法的細胞是個活的藥物，這個活的藥物怎么理解呢？它實際上對我們理解這個平衡是非常重要的。當我們想到平衡的時候，就想到一個天平或者一個蹺蹺板，這個平衡是兩面均衡。但實際上這個往往很多時候是個動態的。

我常常用一個不太恰當但容易理解的比喻來解釋，大家都知道上海的標志性建筑上海中心。眾所周知，每年夏天都會遭遇臺風，臺風有大有小，當臺風特別大時，這座高樓安全嗎？其實，它上面裝有阻尼振蕩器，類似于我們日常生活中見到的擺鐘的鐘擺，通過左右擺動，使整個大樓更加穩定。同樣地，調節性T細胞如果作為一種活的藥物，回輸進入人體內后，它可以在里面翻江倒海，也可以安靜下來，這是目前的挑戰，但同時也是未來的優勢。我對未來持樂觀態度，這取決于我們對調節性T細胞的特性和脾氣，是不是能夠更好的把握，更好的可控。

菠蘿：調節性T細胞實際上也是處于動態變化中，是嗎？它在極端情況下甚至會轉變為攻擊型細胞，由剎車轉變為油門？

李斌教授： 沒錯，而且是不同的油門。所以科學家正在探索一些方法。例如，針對炎性腸病的治療，我們可以通過定向引導，讓細胞就留在腸道內工作，不要到別的地方去。此外，我們還可以利用基因編輯技術來控制其阻尼震蕩的振幅與振頻，但這種方法的安全性有效性仍需通過臨床實驗來驗證。

菠蘿：我其實坐網約車來您這兒的時候，那個司機一看地址是上海市免疫學研究所。就覺得這是不是專門研究怎么提高免疫力的地方？

李斌教授： 前幾年新冠期間做科普的時候，大家都關注如何提高免疫力。那時我常說提高免疫力主要通過四個方面：合理飲食、適當運動、充足睡眠和愉悅心情。但我們現在也逐漸意識到，免疫力并非越強越好，過高可能導致過敏或自免病的發生。因此，我們需要平衡我們的免疫力。這個平衡并非固定不變，你可以把它看成兩個小孩玩蹺蹺板，只有當一個小孩上另一個小孩下，保持這種上下起伏的動態平衡時，這個蹺蹺板才玩得開心。我們的免疫系統也是如此，是一直在一定范圍內波動的。我們常說“唯有源頭活水來”，如果一個池塘只是一潭死水，那么引入一些活水反而能促進其生態健康。同樣地，我認為免疫系統在一定范圍內動態地波動或擾動對于維持人體健康至關重要。

菠蘿：這是個蠻新穎的想法。你的意思就是免疫系統其實是需要動的時候就動動，但動完了得回到相對平衡的狀態。

李斌教授： 具體到到如何調節這種擾動，還受到人體心情、細胞代謝，或者腸道菌群等的影響。我和實驗室的同學們交流時常說，如果你們能把這種擾動如何在生理病理情況下精準可控從而實現治病救人，那么你們中間有人甚至可能獲得諾貝爾獎！

菠蘿：你剛才聊到新冠，很多人都會覺得自己新冠以后身體出現了各種問題，其實這個事兒還是科學界好像蠻有爭議的。您從免疫學家的角度來看這，您認為存在系統性風險嗎？

李斌教授： 我覺得得把時間拉長再看，因為這個新冠病毒感染我們人體也就是過去五年發生的事情。而人類進化的歷史就是不斷跟環境相互協同進化的過程。從長遠來說，也許有好有壞，比如這個病毒感染可能也是人類進化的一個磨刀石。我認為這是非常值得研究的領域，我們還需要更新的技術，更新的方法。

菠蘿：您給我有一個印象特別深的一點，就是包容性特別強。您有一個500人的微信群，我也在里面，但其實我經常會感覺到，群里各位老師之間并非都互相了解。在科學領域，爭議是難免的。但您管理得特別開放，大家都可以自由討論，只要不是針對他人的攻擊即可。

李斌教授： 是的，我覺得是人生態度的問題。從做科研的角度來講，我經常跟我們同學們講要合作，要包容。另外心胸要夠大，就是要抱著“成功不必在我、成功必定有我”這種心態。比如說拿諾獎，盡管我也做調節性T細胞的，也做了20年，但是我沒有拿獎也不會覺得失望，反而非常高興，為這個領域感到高興。我們的實驗室的slogan是“享受生活，享受科學”，但實際上我最初跟同學們說的是“享受科學、享受生活”，但他們給我倒過來了。但是我覺得都是一樣，都很重要。

菠蘿：您研究免疫系統這么多年，這個過程中你印象最深的一個意外發現是什么？

李斌教授： 我們去年在自然通訊上面發表了一篇論文。這也是一個非常美好的故事，主要的研究者是我們兩位博士生（師姐帶著師弟，今年他們結婚了，我是證婚人~）。

他們倆做了一個非常不錯的發現。我之前提到的這個震蕩或者說他們發現的這個干擾素信號通路，就像一條線路上的兩個螞蚱，上游A調控下游B，下游B又反過來調控上游A， 相互有個反饋調控機制。我們當時發現，分別將A和B單個基因敲除后，腫瘤都變小了，說明特異性細胞功能減弱，免疫系統變強，殺腫瘤的能力變強了。但非常有意思的是，當同時敲除兩個基因時，腫瘤反而增大。這讓我意識到這個車剎不是一成不變的。舉個不是很恰當的例子，就像我們車很快的時候，我們不能急于剎車，我們可能要剎一腳放一腳。在震蕩過程中，反而對我們維持人體的健康狀態十分重要。這也是我未來十年希望深入研究的方向。

我覺得這也是科學的魅力所在。就是很多時候你的發現跟你想的不一樣，但是如果這發現是真的、能夠重復的，那你的科研方向就要跟著這個真實數據走。

菠蘿：現在有各種各樣的免疫療法：PD-1、CAR-T細胞療法等等，都是去激活免疫系統，為啥就這個時候這些病人有效，那個時候那種有效呢？

李斌教授： 對，這是個體化差異的問題。這我覺得是這也是免疫療法未來最有潛力的研究方向所在：怎么實現個體化，怎么讓每個人都有效。

大家都知道現在人工智能非常的火。比如說我們以前買一個東西，你肯定要到各個平臺上去貨比三家。而當下或不遠的未來，只需向一個人工智能平臺提出需求，它能在三秒鐘內根據強大的數據算力和知識庫提供最優解。

在我看來，未來的藥物也是這樣。我相信未來一定會有的其中一種模式是一個平臺性的公司：患者通過該平臺獲得精準的診斷和治療方案。例如，對于哮喘患者，系統會推薦特定的藥物組合；而對于其他疾病患者，則可能推薦不同的藥物組合。這種模式提供最優化的解決方案，滿足患者對優質醫療服務的需求。那么未來怎么把這個變成理性的數據驅動的最優解，這就涉及個體化醫療方案、時空組學大數據以及基于細胞上的靶點的計算算法等等。

菠蘿：也就是說我們未來會對每一個人有一個你自己的免疫譜，或者你的免疫畫像，是不是？

李斌教授： 是的，或者虛擬人也行。但我經常提醒做AI的朋友，對待生命要懷有敬畏之心。生命的基本單位是細胞，它是動態的，每個靶點都如此。以PD-1為例，它在不同細胞上表達，對最終治療效果有巨大影響，在腫瘤環境中的不同細胞上的時空表達差異尤為關鍵。某些藥物可能是救命稻草，但對于另一些患者，尤其是那些患有嚴重疾病的人，可能會加速病情惡化。

以抗腫瘤治療為例，存在抗體療法、CAR-T細胞療法、疫苗療法，還有ADC類藥物等治療方法。如何將這些療法組合，針對某個患者，設計ABCD的組合方案以實現治愈，這是一個非常有趣且值得深入探索的領域。

我覺得如果真的能實現，不僅是對患者，對于我們亞健康人群，可能也能找到預防疾病的最佳方式，一定程度上也能降低醫療成本。我相信，從T細胞免疫療法此次獲得諾貝爾獎，將推動該領域的發展，讓我們能夠充分利用免疫系統最大的優勢——即特異性和記憶性，在動態環境中進行有效調節，使每個人都能健康地活到120歲。我認為就是未來。

菠蘿：您覺得活到120是有希望的。

李斌教授： 完全有希望，現在確實有人能活到120歲或者110多歲。但另一方面就是怎么讓我們能夠在活的時候不痛苦，或者說不被疾病纏身更重要。很多衰老性疾病，包括神經退行性疾病、癌癥等等，都跟免疫有直接或者間接的關系。我覺得在做科研的角度上，希望更多的熱愛這個科研事業的人的加入我們。

菠蘿：您最看好或者感興趣的調節免疫的或者免疫治療的形式是什么？

李斌教授： 首先，免疫細胞作為活的藥物我非常看好。但這里面有很多挑戰，比如可控性的問題。另外，我也看好一些小分子或者核酸類的藥物。這些只要是精準可控，我覺得都有它的價值。還需要更多的精準的研究能夠弄清楚它的機理，讓我們能夠用到患者身上。

目前還是數據還不夠。特別是生命科學的數據一定要落到細胞上。哪怕是同樣一個靶點，在不同細胞或者細胞不同時空位置上，都會影響最后的療效。所以我希望做AI的專家、算力算法的專家，要多懂一點免疫。我們生命科學的研究者，也要努力去學習人工智能。

菠蘿：現在很多人說所有的病都是免疫病，老年癡呆、阿爾茲海默、心血管疾病都和免疫系統有關系。您怎么看？

李斌教授： 從不是很精確的角度來講，這話是對的。我們生命科學最經典的一個雜志叫《細胞》。去年創刊50周年的時候，雜志社論的題目就叫每個人都要學點免疫學。一方面免疫系統會調節我們神經的功能，比如心血管的功能。但另一方面神經心血管也會影響免疫系統的功能。所以我覺得大家也要保持一個良好的心態，更加深入地去理解和認識它。

菠蘿：您當下最想解決的一個科學問題是什么？

李斌教授： 打個比方，就是上海中心遇到臺風怎么不倒，怎么讓這個阻力震蕩器發揮功能，讓它遇到最強的強風也臺風也不倒。我想在免疫系統的調節里面把這個機制研究清楚，讓調節性T細胞面對各種刺激時永不“翻車”，永遠在一定范圍內擾動，從而控制人體免疫平衡，讓我們人體保持一種健康的狀態。

菠蘿：您覺得中國人再拿諾貝爾獎是什么時候？

李斌教授： 我覺得接下來每一年都有可能，中國的現在的自然指數已經跟國際 一流的機構或者國家是持平的。所以大家每年都要關注諾貝爾獎。

菠蘿：您到目前為止得到的最好的一個建議是什么？

李斌教授：生活與工作需要平衡，享受工作同時也要享受生活。人生是一個過程，做出正確的事在這個過程中至關重要，就像結果一樣重要。我常說，只要盡了自己最大的努力，那么結果就順其自然。

—聽李教授聊更多關于免疫系統的奧秘—

—彩蛋—

菠蘿也來聊聊諾獎

致敬生命！