“漸凍癥”或迎來(lái)治療新希望！《科學(xué)》：“逆轉(zhuǎn)”毒性蛋白損傷，這種分子能做到

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）又稱(chēng)“漸凍癥”，此類(lèi)患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元會(huì)逐漸變性、死亡，并導(dǎo)致肌肉萎縮、癱瘓和患者死亡。而另一類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，額顳葉癡呆（FTD）則是因大腦額葉和顳葉的神經(jīng)細(xì)胞逐漸死亡導(dǎo)致的功能障礙。

盡管兩類(lèi)疾病的病理特征不一樣，但有研究發(fā)現(xiàn)它們的發(fā)生都與TDP-43蛋白的錯(cuò)誤折疊、聚集有關(guān)。因此，該蛋白也成為了治療兩類(lèi)疾病的重要潛在靶點(diǎn)。最近，《科學(xué)》期刊一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)特殊的短鏈RNA分子，它恰好能夠幫助逆轉(zhuǎn)TPD-43的錯(cuò)誤折疊過(guò)程，并減少毒性蛋白聚集，這為治療漸凍癥、額顳葉癡呆提供了新的希望。

正常情況下，TDP-43位于細(xì)胞核內(nèi)。它負(fù)責(zé)與RNA結(jié)合，并調(diào)控?cái)?shù)RNA剪接與加工過(guò)程，對(duì)維持神經(jīng)元的生存至關(guān)重要。然而，在漸凍癥和額顳葉癡呆患者的大腦中，TDP-43從細(xì)胞核內(nèi)“逃逸”到細(xì)胞質(zhì)中，并且從原本可溶的、液態(tài)的健康形態(tài)，錯(cuò)誤折疊成不溶的、纖維狀的固態(tài)聚集體。

這些有毒的聚集體在細(xì)胞質(zhì)中堆積，而細(xì)胞核內(nèi)因缺乏TDP-43的正常功能，導(dǎo)致RNA加工過(guò)程一片混亂，這種“雙重打擊”最終導(dǎo)致了神經(jīng)元的死亡。過(guò)去，治療思路一般是試圖直接清除那些已經(jīng)形成的毒性聚集體，但最終的效果有限。

新研究則提出了一種不同于傳統(tǒng)思路的干預(yù)策略。他們?cè)O(shè)計(jì)了一類(lèi)短鏈RNA分子，稱(chēng)為“RNA伴侶”。這些短RNA能夠與TDP-43的RNA識(shí)別基序結(jié)合，并通過(guò)變構(gòu)調(diào)節(jié)來(lái)穩(wěn)定該關(guān)鍵區(qū)域，同時(shí)使蛋白另一端的結(jié)構(gòu)域變得難以聚集。質(zhì)譜分析顯示，這種結(jié)合改變了TDP-43的整體構(gòu)象動(dòng)力學(xué)，使其傾向于維持在可溶性的功能狀態(tài)。

圖片來(lái)源：123RF

根據(jù)論文，研究展示的短RNA（Clip34）包含34個(gè)核苷酸，它源自編碼TDP-43蛋白的mRNA序列。Clip34與TDP-43的結(jié)合強(qiáng)度適中，既足以穩(wěn)定蛋白結(jié)構(gòu)，又不干擾TDP-43與其天然RNA底物的結(jié)合。

在此基礎(chǔ)上，研究人員通過(guò)篩選更多TDP-43變體，發(fā)現(xiàn)了另一款效果更優(yōu)的短RNA——Malat1_start。與Clip34相比，Malat1_start對(duì)多種TDP-43變體均表現(xiàn)出更強(qiáng)的結(jié)合活性。在人類(lèi)細(xì)胞模型中，Malat1_start能夠減少細(xì)胞質(zhì)中的TDP-43聚集；在“漸凍癥”患者來(lái)源的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中，它能夠?qū)DP-43重新定位至細(xì)胞核，并恢復(fù)其正常的RNA加工功能，且不產(chǎn)生明顯干擾。

圖片來(lái)源：123RF

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在TDP-43蛋白病小鼠模型中評(píng)估了Malat1_start的體內(nèi)效果。該模型已表現(xiàn)出細(xì)胞質(zhì)TDP-43聚集、功能喪失以及進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化。單次給藥后，研究人員觀(guān)察到小鼠體內(nèi)TDP-43聚集體顯著減少。更重要的是，由疾病導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損失得到了明顯遏制。這表明，短RNA不僅能夠預(yù)防聚集，還能夠逆轉(zhuǎn)已產(chǎn)生的病理變化和功能障礙。

這一突破為漸凍癥和額顳葉癡呆患者帶來(lái)了曙光，而由于TDP-43的病理變化也常常出現(xiàn)在阿爾茨海默病患者的大腦中，并加劇認(rèn)知衰退。因此，該策略同樣有望拓展至阿爾茨海默病的治療。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，類(lèi)似的“RNA伴侶”方法對(duì)于漸凍癥/額顳葉癡呆中的另一種病變蛋白FUS也同樣有效，可能也有望從另一角度幫助改善疾病癥狀。

參考資料：

[1] Katie E. Copley et al, Short RNA chaperones promote aggregation-resistant TDP-43 conformers to mitigate neurodegeneration, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adv3301

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