賈海威，兒童神經母細胞瘤的放療研究進展

賈海威，兒童神經母細胞瘤的放療研究進展

兒童神經母細胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童最常見的顱外實體腫瘤，發現時常已是晚期，具有較強的異質性，不同危險組的預后差別較大，低危/極低危NB的總生存（overall survival，OS）率超過95%，中危NB約90%的患兒可長期生存，而高危NB的5年OS率則迅速降至50%左右。兒童NB目前的主要研究在于鑒定高風險組，對這一組患兒進行強化治療，而對預后良好的低中風險組在不損失生存的前提下降低治療強度，從而減少治療相關的遠期并發癥，這是兒童期NB的主要治療思路。治療主要包括手術、化療、干細胞移植、放療以及免疫治療等，其中放療因其對兒童患者產生的難以避免的遠期輻射毒性，主要用于改善高危NB的預后，而較少的應用于低中危NB。本文分析了NB的主要多機構前瞻性試驗以及大型回顧性研究的證據，對放療的適應證、輻射劑量分割、時間、靶區和治療計劃進行了回顧，總結和討論有待解決的臨床問題。本文主要闡述內容為體外放療，而不涉及間位碘代芐胍（MIBG）等親和物偶聯相應放射性核素引導的體內靶向放療。

1. 放療適應證

對于低危NB患兒，臨床上通常不使用放療，僅當出現了危及生命或后果嚴重的并發癥時，放療可作為一種快速緩解威脅的手段參與其中，稱之為“急癥放療”。通常包括以下兩種臨床情況：1）對于2個月齡甚至更小的嬰兒NB，若因廣泛的肝轉移導致肝臟彌漫腫大從而引發明顯的呼吸系統受損，可考慮快速的2～4次全肝照射，使肝臟迅速縮小，從而解除潛在的生命威脅。全肝照射劑量并無統一標準，通常采用4～6 Gy的總劑量，單次劑量1.5 Gy左右，達到縮小肝臟體積的目的即可。2）當腫瘤壓迫脊髓出現神經系統癥狀可能殘留嚴重并發癥時，亦可考慮緊急放療。出于對放療遠期并發癥的顧慮，臨床上往往會先采取化療的應對措施，當化療反應不夠迅速時才會考慮局部放療的使用，因此針對以上兩種情況的“急癥放療”并不常見。有報道表明，脊髓壓迫癥狀持續小于4周時，前期化療是一種有效的管理手段，聯合必要的椎板減壓術可使80%左右的患兒完全恢復，從而避免了放療的使用。中國學者針對NB導致的椎管內壓迫也有相似的研究報道，而其更多的強調了外科干預的作用和地位。

對于中危NB來說，考慮到輻射毒性，放療不包括在常規治療模式中。在北美的COG-A3961協議中[7]，放療僅用于治療中進展、手術后宏觀殘留或后期復發的一部分中危NB患兒，整體的放療使用率為2%～3%，認為非高危患兒接受放療可能導致風險超過了臨床獲益，因此有時即使在病灶殘留的情況下也不推薦放療。歐洲低風險和中度風險神經母細胞瘤研究LINES-2009協議中增加了年齡>18個月、組織學分化差的L2期中危患兒原發部位的局部放療，以改善先前國際兒科腫瘤學會歐洲神經母細胞瘤學組（SIOPEN）一系列研究中不能令人滿意的無事件生存率（event-free survival，EFS）。

從20世紀的早期治療階段直至目前，作為高危NB患兒綜合治療模式中的重要一環，放療必不可少，用以提供良好的局部控制，隨著時間的推移和理念的進步，放療的臨床模式發生了調整和改變。早期美國兒童癌癥研究組織（CCG）采用10 Gy的全身照射（total body irradiation，TBI）作為自體干細胞移植的預處理方案治療高危NB，對既往累及部位進行鞏固，與原發部位的非隨機選擇性放療相結合可以部分降低診斷時轉移部位的復發概率。但TBI會對全身各個系統產生較大的毒性，最常見的不良反應是白內障、甲狀腺功能不全、放射性腎病和生長遲緩，但更加令人擔憂的是繼發腫瘤的風險，這些遠期不良反應抵消其帶來的臨床獲益，從而限制在臨床上的進一步應用。CCG-3891研究對高危NB局部放療的作用進行了評估，提示在TBI之前，加入針對殘留原發病灶的10 Gy局部照射，聯合放療模式改善了局部控制，5年局部復發率由單獨TBI的52%降至聯合模式的22%，且局部照射的不良反應可控。隨后從21世紀初的美國兒童腫瘤協作組（COG）隨機研究A3973開始大規模取消了TBI的應用，并相應的將原發部位輻射劑量增加至21.6 Gy，仍然獲得了良好的局部控制，5年局部進展累積發生率（cumulative incidence of local progression，CILP）僅為10%，5年EFS和OS分別為38%和50%，從此開啟了以局部照射為基礎的高危NB的全新放療模式。目前TBI的使用頻率大幅降低，放療的作用已從既往早期的TBI模式轉換為針對原發腫瘤的局部照射模式。

在放療適應證方面，低危NB除非緊急情況一般不考慮放療，高危NB必須放療，中危NB選擇性放療：年齡超過18個月且分化差的L2期患兒建議進行原發灶的預防性照射，而局部殘留或治療中進展的則給予根治性放療。

2. 原發部位的放療策略

在目前的治療策略中，原發部位的照射被認為是高風險NB鞏固治療的必要環節，關于這一點全球絕大多數機構達成了共識，但在照射劑量方面存在一定的爭論，根據誘導治療后原發部位狀態不同，各個機構采取的放療劑量和分割模式不盡相同，尤其當原發灶宏觀殘留時，放療劑量分歧較大，直至目前仍未達成一致，最佳劑量尚無定論。

2.1 原發病灶放療的必要性

超過一半的高危NB患兒在初始治療后出現復發，其中原發腫瘤部位失敗是重要的生存威脅，放療在降低原發病灶復發方面起到重要的作用。20世紀80年代Rosen等早期研究報道22例轉移性高危NB患兒，接受放療的15例患兒中6例（40%）出現原發部位失敗，未接受放療的7例患兒中有6例（86%）出現復發，初步表明局部放療可顯著提高原發部位的局部控制率。隨后的多項研究中從不使用放療時的局部控制率為25%～61%，而在系統使用原發部位放療后局部控制率顯著提高至84%～100%，證實了手術切除后放療在高危疾病中的作用。

Wei等對98例高危患兒進行了切除程度、放療劑量與局部控制率之間的關聯性分析，其中69例接受了原發病灶的鞏固性或根治性放療，隨訪數據表明放療組3年局部控制率顯著優于非放療組。在不接受放療的情況下，完全切除者的局部控制率明顯優于不完全切除者，而增加放療后此優勢消失，說明放療可有效彌補手術無法全切的臨床不足。

放療帶來的原發部位局部控制率優勢能否成功轉化為生存的獲益，美國圣裘德兒童研究醫院對2000年至2005年44例患兒進行了回顧性分析，結果表明，高危NB的總生存期受到局部腫瘤控制的影響，且比國際神經母細胞瘤分期系統（INSS）分期、年齡和切除狀態更加顯著，而局部放療可以較好地改善局部控制，從而對OS產生強烈影響。意大利的一項研究[19]同樣表明，對于1歲以上的患兒盡管發生了遠處轉移，但局部放療仍然可以改善其生存情況，與未放療的亞組相比，22%的5年PFS和27%的5年OS在加入局部放療后可分別提高至36%和46%。

無論誘導治療后完全緩解還是大體殘留，目前原發部位放療是高危NB治療的標準組成部分。在臨床實施中，作為鞏固治療階段和維持階段的銜接，原發灶的放療通常被安排在自體干細胞移植之后的第28～42天開始，照射范圍是由CT或MRI定義的誘導化療后、手術切除前的腫瘤體積界定，并向外擴展2～3 cm形成最終需要鞏固性放療的照射靶區。

2.2 原發病灶完全緩解的放療劑量

對于高危NB而言，原發病灶全切后的放療劑量經歷了逐步優化和調整的過程。早期的輻射劑量并無定論，范圍為17.5～40 Gy，CCG-3891和后續的多個單中心回顧性研究表明，20～24 Gy的劑量可為高危NB提供出色的原發局部控制。然而上述單中心研究樣本量較少且均為回顧性總結放療在綜合治療中的作用，并未專門評估放療及放療劑量在局部控制中的作用，因此高危疾病手術完全切除后的最佳預防劑量問題仍未得到解答。

綜合考慮原發腫瘤的局部控制率、患兒較低的發病年齡以及隨著OS的提高而出現的晚期不良反應發生率的增加，必須找到在不影響局部控制和生存結果的情況下將不良反應降至最低的放療劑量。根據之前的經驗，21 Gy的放療劑量提供了較好的局部控制率，并且該患兒群體中的大多數失敗是遠處而不是局部，但尚不清楚21 Gy是否是平衡療效和不良反應的最佳劑量。美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心進行了長達30年的大樣本臨床探索，1986年至2000年間[22]共99例首次誘導治療后完全緩解的高危NB患兒接受了原發病灶鞏固性放療，每天2次，每次1.5 Gy，總劑量為21 Gy。初步證實局部控制良好，原發部位失敗率僅為10%。為了將劑量鎖定在21 Gy，該中心緊接著于2000年至2014年繼續完成了進一步研究[23]，246例高危患兒在接受劑量密集化療和大體全切除后，接受了同樣21 Gy的超分割原發部位放療，結果表明，放療后5年局部復發率僅為9.8%，其中接受1次以上手術切除才能達到完全緩解的患兒局部控制較差，MYCN擴增或血清乳酸脫氫酶≥1 500 U/L也有局部控制變差的趨勢。兩個大規模的連續研究證實21 Gy的超分割放療可提供超過90%的良好局部控制，伴隨而來的生存情況同樣令人滿意，5年OS達到了64.6%，10年后仍有50.4%的患兒生存。

鑒于優異的局部控制率、OS以及對遠期輻射不良反應的擔憂，進一步減少劑量是否可行，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心小樣本前瞻性研究MSK14-186]初步探索了劑量降低的可行性，將完全緩解的原發瘤床放療劑量由21 Gy降至18 Gy，在中位隨訪3.5年后，照射野之內未出現復發，局部控制率高達100%，有3例患兒經歷了復發，但均位于照射野之外，可能與放療范圍不夠有關，而與放療劑量無關。生長障礙的劑量反應曲線最陡峭的部分是15～21 Gy，劑量的小幅度降低將有可能導致毒性的大幅度減少，因為18 Gy有利的結果支持，其計劃逐步研究更低至15 Gy的劑量。

目前，現有的循證醫學證據表明高危NB手術全切后的原發瘤床標準放療劑量為21 Gy，考慮到每天2次的超分割在臨床實施過程中可行性較差，因此建議亦可給予每天1次，單次1.8 Gy，總劑量21.6 Gy常規分割放療，這一點在多個近期的研究協議中體現，并與外科醫生詳細溝通切除情況，酌情給予21～25 Gy的個體化放療方案。

2.3 原發病灶殘留的放療劑量

雖然21 Gy是高危NB完全緩解后的標準劑量，但當病灶有殘留時局部復發更為常見，區域失敗率接近50%，此時放療所需的最佳劑量尚不清楚。臨床上此類患兒的放療劑量該如何把握，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心早期研究表明，對于存在殘留病灶的患兒，21 Gy照射的局部失敗率高達43%。相應的在美國埃默里大學的回顧性研究中，雖然原發腫瘤部位21～24 Gy的劑量足以對完全緩解的患兒達到局部控制，但2例肉眼殘留者均出現了復發，考慮與劑量不足有關。

CCG-3891研究初步表明了NB的局部控制和放療劑量之間存在量效關系。因此，針對殘留的原發病灶，作為增加局部控制率最為直觀的方法，一些機構采用了非標準化劑量遞增的放療模式進行研究。美國圣裘德兒童研究醫院回顧性分析[25]發現，當原發病灶明顯殘留時，通過中位劑量為30 Gy放療可將此類患兒的局部控制率提高至與手術全切者相似的結果，高劑量放療與手術發揮了較好的協同作用。該機構于2007年至2010年對7例術后殘留者實施了30.6～36 Gy的高劑量放療，2年局部控制率提升至100%。同一時期在美國麻省總醫院接受36 Gy局部放療的4例殘留病灶者，3年局部控制率也達到了100%。2018年美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心回顧了次全切除患兒進行劑量提升后的局部控制情況，其中21～24 Gy劑量者局部控制率為70%，而30～36 Gy放療者高達100%。該研究認為當原發病灶殘留時，劑量<30 Gy的患兒局部控制較差，因此可能需要30～36 Gy 的劑量控制總體殘留病灶。類似的研究在歐洲也有相應報道。德國NB97研究[27]要求術后存在的殘留病灶接受36～40 Gy的高劑量放療，1996年至2003年的數據表明高劑量放療可提供100%的3年局部控制率，同時改善了OS率：3年EFS由不放療的25%提升至放療后的85%，OS率也相應的由51%大幅提高至92%，而誘導治療后無殘留（不放療）者的3年EFS率和OS率僅為61%和75%。在該研究中，高劑量強化放療似乎完美的彌補了手術無法全切的遺憾，達到甚至超越了全切者（不放療）的長期生存。鑒于其出色的局部控制和長期生存，后續的NB2004[28]協議沿用了NB97的高劑量殘留灶放療策略，而且自2018年10月起，術前原發腫瘤區域21.6 Gy的輻射和累積36 Gy的劑量增強成為德國的治療標準[11]。中國學者的近期報道同樣以36 Gy作為劑量的分界線進行研究，結果表明術后原發病灶殘留的患兒中，36 Gy以上的放療劑量能夠提供良好的100%局部控制，而<36 Gy時局部控制率下降為66.7%。盡管上述臨床數據觀察到了局部控制的優勢，但由于樣本量少、非隨機化且均為回顧性分析等缺點，導致其研究結論并不被廣泛接受，在原發病灶次全切除后增加放療劑量至30～36 Gy是否一定能產生有利的后果，這一點始終存在爭議。美國埃默里大學Winship癌癥研究所[29]報道67例接受放療的高危患兒臨床數據，回顧性分析放療劑量和手術病理變量對疾病控制和總OS的影響。所有患兒實際接受的放療劑量為19.8～36 Gy，近5年的隨訪發現，超過21.6 Gy的放療劑量在局部復發、無病生存期或總OS方面均無任何益處，即使對術后殘留或淋巴結陽性者同樣如此。兒童患者的特殊性導致其輻射不良反應遠高于成人，并且輻射誘發晚期不良反應的發生率及嚴重程度與劑量密切相關，另外在高危NB的大多數失敗病例中，全身性失敗仍然是治愈的主要障礙。因此，術后殘留原發病灶是否有必要接受高劑量放療仍然令大多數臨床醫生感到擔憂和困惑。

各種的爭議和困惑使得研究者關注于近年來一直期待的COG研究ANBL0532，這項迄今為止規模最大且唯一的前瞻性Ⅲ期臨床試驗，要求對術前腫瘤床施加21.6 Gy的劑量，同時對殘留病灶增加14.4 Gy，并將該方案中接受36 Gy治療患兒的局部控制率與在COG-A3973研究中接受21.6 Gy治療的患兒進行對照，從而最終確定高危NB殘留病灶的最佳放療劑量。既往的A3973研究[10]中，47例原發病灶不完全切除并接受21.6 Gy放療加單次干細胞移植患兒5年CILP、EFS和OS率分別為10.6%、48.9%和56.9%。與A3973研究隊列具有高度匹配性的74例ANBL0532研究隊列患兒的放療劑量均為36 Gy，相應的3個臨床數據分別為16.3%（P=0.41）、50.9%（P=0.51）和68.1%（P=0.28）。通過數據對比，令人遺憾的發現，將殘留原發病灶的劑量提升至36 Gy并不能降低局部復發的統計學風險，同時也未能顯著改善此類患兒的生存狀況。關于劑量問題至今仍無定論，目前的高風險NB方案ANBL1531仍將增強放療納入其研究設計，而歐洲合作研究HR-NBL2則以隨機方式研究不完全切除后放療劑量增強的作用。

提高至36 Gy是否會導致局部控制的可量化增益，輻射帶來的不良反應與療效如何各自產生影響并隨生存的延長是否出現不同的演變趨勢，均不得而知，因此對于腫瘤組織殘留時如何補償存在不確定性。另一方面，目前不斷進步的系統性多模式治療的改進可能有助于改善局部疾病控制，而非確定由局部放療所致。目前支持將殘留病灶的放療劑量常規遞增至36 Gy的證據仍然不足，需要進一步探索在不顯著增加不良反應的情況下實現局部控制高危NB的最佳劑量，特別是考慮到全身治療的不斷改進，回答此問題可能會非常困難。

3. 轉移病灶的放療價值

超過50%的NB患兒在診斷時出現轉移性病變，盡管全身治療取得了進展，但遠處失敗仍然是最終疾病進程的重大障礙。由于原發部位控制率較高，轉移性部位的更有效管理變得越來越重要。有研究發現誘導治療后轉移病灶是否殘留與患兒預后密切相關，而且殘留轉移病灶的數量顯著影響預后。對于誘導治療后MIBG掃描中 0、1、2個和≥3個陽性部位的患兒，5年OS率分別為80%、57%、50%和0，隨著病灶的殘留及數量的增多，生存顯著受損。因此作為高危NB鞏固治療的一部分，現代方案建議對持續存在的轉移病灶進行放療。多個機構進行了轉移病灶放療的實踐，并觀察了后續復發模式，用以更好地指導放療部位的選擇。

美國加利福尼亞州立大學的一項研究在43例復發患兒中通過MIBG鑒定出159個轉移性復發位點，其中131個（82.4%）與初次診斷時存在的位點重疊，說明復發的骨轉移灶通常發生在先前疾病的解剖部位。進一步分析發現，初始診斷時的525個轉移部位中，接受放療的19個部位僅3個（15.8%）出現了復發，而506個未放療部位則出現了128個（25.3%）復發，放療降低了轉移病灶的復發概率。其觀察結果支持對化療后持續存在的轉移病灶進行放療的標準規范，同時也提出了一個假設，即已經被誘導化療清除的轉移部位也可能受益于放療。

美國德克薩斯州兒童醫院的一項研究對30例高危患兒的殘留轉移病灶接受了24 Gy的鞏固性放療。通過隨訪發現了23個遠處失敗部位，其中83%（19/23）發生在初始診斷時的解剖位點，這些位點通過誘導治療產生持續殘留或完全緩解的結局。與持續殘留的部位相比，誘導后轉陰的部位79%（15/19）反而是最常見的復發部位，可能因為其并未與前者相同接受局部放療，相反殘留的轉移病灶接受放療后的5年局部控制率高達74%。因此，僅照射殘留轉移病灶似乎并不足以解決遠處轉移問題，化療后轉陰的轉移部位也應該接受鞏固性放療，但過多數量的初始轉移病灶使得照射范圍過大。目前，關于轉移病灶放療的最大研究來自于美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心，該研究納入了化療后轉陰部位的放療[32]。該中心2000年至2015年對159例患兒的244個轉移病灶進行了照射，包括所有持續性部位以及初始轉移病灶不超過3個的寡轉移患兒的化療后轉陰部位。此外，顱骨轉移被認為是高風險部位，復發率高且后果嚴重，因此對轉陰的顱骨轉移也進行了放療鞏固。多數情況下轉移部位放療與原發部位放療同時進行，仍然采用與原發病灶相同的21 Gy超分割放療模式，大塊殘留病灶則給予30～36 Gy的劑量遞增。所有經過放療的轉移部位的5年局部控制率為81%，其中化療后轉陰部位為92%，這一優異數據與原發病灶類似，而殘留轉移病灶的局部控制率也達到了67%。與放療后失敗的患兒相比，轉移部位未復發的患兒OS率明顯改善，5年OS率由50%提高至71%。該研究還表明，無論轉移病灶殘留或是緩解，放療均能帶來良好的局部控制，同時也能將此局部獲益轉化為遠期生存獲益。

轉移病灶數量也是決定放療是否可行的一個因素，數量過多時輻射毒性可能會抵消其局部控制獲益，放療多少個轉移病灶能使獲益最大化，目前并無定論。近期的COG-ANBL0532協議建議采用21.6 Gy照射多達5個持續轉移部位，若移植前存在超過5個持續陽性的MIBG高攝取部位，則在移植后28天重復MIBG掃描，用于選擇要鞏固放療的位點。

美國圣裘德兒童研究醫院的研究卻得出了與之相反的結論，該研究[33]試圖確定高危NB患兒出現遠處轉移失敗的預測因子，包括診斷時存在的原始轉移部位復發和新部位轉移復發。在所有診斷時和復發后存在的轉移部位中，未接受鞏固放療的383個位點中的146個出現復發，復發率為38%，而接受過鞏固性放療的30個位點中的18個出現復發，復發率高達60%，遠高于未放療者。另一方面，在誘導化療后統一采用MIBG進行轉移病灶的療效評估，此時仍然存在MIBG高攝取的轉移病灶中，84%的未放療病灶出現復發，而放療病灶的復發率為85%，兩者差異無統計學意義。該研究結果還表明，鞏固性放療似乎并不能降低原始轉移部位的復發概率。該研究還觀察到新部位的轉移復發病灶數量多于初始轉移部位的復發病灶，提示這些新發轉移病灶無法進行預見性放療，更不可能從針對舊部位的鞏固性放療中獲益，可能需要進一步的全身強化治療。Kandula等[34]回顧性研究同樣表明，與不接受放療的患兒相比，針對轉移病灶進行局部放療并未使5年OS率具有顯著性差異（73% vs. 63%，P=0.84），5年無復發生存率同樣如此（46% vs. 55%，P=0.48）。德國的NB97和NB2004研究中有18例4期患兒接受了轉移病灶的放療，回顧性分析[35]同樣未發現殘留轉移部位放療能夠對生存結果產生顯著的影響，因此德國目前的治療策略不建議對轉移部位進行常規照射，但允許在病灶有限的情況下行個體化決定。放療在控制轉移病灶方面的效果不如原發病灶，目前關于NB轉移性疾病放療的國際共識仍未達成，不同研究結論不同，甚至互相矛盾，缺乏令人信服的證據。為了平衡對轉移性部位的控制與多部位照射的不良反應，現代方案建議僅對化療后持續存在的轉移病灶進行鞏固性放療，當病灶數量過多時，選擇4～5個MIBG攝取值最高者接受放療。然而在缺乏明確證據的情況下，轉移性病變的放療指征應經過多學科討論后進行個體化應用。

4. 區域淋巴結的放療

多項機構經驗性的建議對原發腫瘤周圍的區域淋巴結和下一級未受累的淋巴結區域進行選擇性預防照射，認為可能帶來臨床獲益。然而2個小型回顧性研究表明[29-30]，對于高危NB，預防性淋巴結照射似乎并不會改善預后，只需要照射術前影像學發現或術后病理證實的陽性淋巴結區域即可，這有助于避免腎臟和肝臟等正常周圍器官免受不必要的輻射。

針對類似的爭議，有研究對納入COG-A3973研究中的330例高危NB患兒進行了分析，以評估按手術切除程度分層的區域淋巴結覆蓋范圍對預后的影響。將淋巴結劃分為4個解剖區域，包括腹主動脈旁、盆腔、縱隔和頸部，并使用兩種不同的方法計算每例患兒的平均淋巴結覆蓋率（lymph node coverage，LNC）。該研究結果發現，無論選擇何種截止值來區分LNC的低和高平均百分比，整個隊列中的EFS、OS或CILP差異無統計學意義。此外低和高LNC患兒隊列之間的絕對差異同樣較小，在切除率≥90%的子集和<90%的患兒子集中均相同。該研究表明，預防性淋巴結照射對局部進展或總OS率無統計學意義，而且無論手術切除的程度如何，擴大淋巴結覆蓋均缺乏益處。

預防性淋巴結放療會導致照射野更大，從而使輻射毒性增大，因此目前的證據僅支持對原發腫瘤床和瘤周受累淋巴結進行放療，而不包括未受累的淋巴結區域。

5. 結語與展望

對于兒童NB來說，低危NB基本不放療，最初的急癥放療目前也較少應用；中危NB僅對病變殘留或部分年齡>18個月、L2期分化差的患兒考慮放療；而高危NB所有患兒必須接受原發病灶及殘留轉移病灶的放療。原發病灶的放療通常在化療或移植完成后實施，完全緩解者劑量為21.6 Gy，殘留者可酌情提高至36.0 Gy，但劑量提升是否能增加局部控制尚無定論。轉移病灶方面，化療后緩解部位無需放療，殘留轉移病灶原則上建議與原發病灶同時接受放療。預防性淋巴結照射臨床獲益不大，僅照射受累的淋巴結區域即可。目前多數研究的證據質量低，存在顯著的偏倚風險，針對宏觀殘留疾病的放療劑量以及多發轉移病灶的放療價值方面始終存在較大的爭議，因此如何優化局部放療策略也日益得到廣泛的關注和重視，期待著更多高質量的臨床研究最終給出確定性答案。（轉載：中國腫瘤臨床 2023 年第 50 卷第 9 期）