上海
人類有大約2萬個基因，但需要制造數十萬種不同的蛋白質來維持復雜的生命活動。如果按照一個基因編碼一種蛋白的想法，這種合成過程是完全無法實現的。那么，這個矛盾是如何解決的？
答案藏在兩個關鍵的生物過程中：一是選擇性剪接，即讓同一個基因通過不同的“剪輯”方式產生多種蛋白質；二是蛋白質修飾，該過程能讓蛋白合成后再被“微調”來改變功能。
長久以來，這兩個過程被視為獨立運作的系統。但一項發表在《分子細胞》上的研究揭示，一氧化氮（NO）能通過標記特定蛋白同時調控這兩個過程。此外，研究發現阿爾茨海默病（AD）患者大腦中的NO標記水平較低，細胞對基因剪接的控制會顯著喪失，這種功能下降與更嚴重的癥狀存在聯系。
早在20世紀80年代，科學家已經發現人體細胞能主動產生NO，并將其用作傳遞信息的信使。后續研究進一步揭示了它的更多作用，它能通過化學修飾蛋白上的半胱氨酸殘基，形成一種名為S-亞硝基化的“標記”。這個標記可以改變蛋白質的活性、位置或相互作用對象。
新研究中，作者分析了超過60個的蛋白質數據庫，涵蓋了超過1萬個具有S-亞硝基化修飾的蛋白。結果顯示，RNA結合蛋白是NO標記、進行修飾最集中的蛋白質類別。而RNA結合蛋白的重要任務就是選擇性剪接，它們在RNA被翻譯成蛋白質之前，決定保留哪些片段、剪掉哪些片段。通過不同的剪接方式，同一個基因可以產生多種不同的蛋白版本。
研究發現，一個關鍵的剪接調控蛋白 PTBP1能夠被NO特異性標記，標記點是序列上位于251位點的半胱氨酸。這個位點在從植物到人類的漫長進化歷程中一直被保留，暗示著它承擔著至關重要的功能。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
研究比較了正常以及突變PTBP1對基因表達的影響。結果顯示，當正常的PTBP1被NO標記后，超過2300個基因的表達水平發生改變。而無法被NO標記的突變版本幾乎完全喪失了這一調控能力。
更令人意外的是，NO標記的PTBP1還會反過來增加細胞中其他蛋白被NO標記的機會。這形成了一個特殊的正反饋循環：即NO通過影響PTBP1的化學修飾進而改變基因剪接，這些基因產生的新版本蛋白會帶有更多可被NO標記的位點，從而讓細胞能夠更靈活地響應外界信號。
圖片來源：123RF
在AD領域中，過去不同研究對NO的作用一直存在爭議。為了進一步確認NO的作用，新研究分析了AD小鼠的大腦樣本。他們發現AD小鼠的NO標記水平比正常小鼠降低了約70%。此外，NO標記的PTBP1能夠調控tau蛋白的選擇性剪接。當PTBP1標記減少時，tau蛋白的剪接模式發生改變，產生更容易聚集的“毒性”亞型。
研究團隊在AD患者的大腦樣本中也觀察到了類似趨勢，且NO標記水平的降低與病理嚴重程度，如淀粉樣斑塊負荷、tau蛋白纏結程度顯著相關。
新研究不僅揭示了NO的全新作用，還為AD治療提供了一種新的思路。例如通過藥物干預PTBP1的調控過程，或許能夠幫助改善AD患者病理狀態下的剪接狀態，恢復細胞健康的蛋白表達，從而幫助減輕AD的癥狀。
參考資料：
[1] Joseph C. Schindler et al, Nitric oxide drives proteomic diversity through alternative splicing, Molecular Cell (2026). DOI: 10.1016/j.molcel.2026.04.024
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