Natrue重磅：腦中風有救了！維持小膠質細胞修復功能，促進中風恢復

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腦損傷后會有一個自發的大腦恢復機制以改善神經功能缺損，然而，這種自發恢復具有短暫性，通常在短短數月內就消退，使腦損傷（例如中風）幸存者終身遭受神經功能缺陷。小膠質細胞在這個自發恢復過程中發揮著至關重要的作用；然而，導致大腦自發恢復能力下降的細胞和分子機制，目前仍不清楚。

2026 年 5 月 13 日，東京科學大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Sustaining microglial reparative function enhances stroke recovery 的研究論文。

該研究發現，大腦中的免疫細胞——小膠質細胞——在中風數月后仍對神經修復發揮著關鍵作用，而靶向抑制轉錄調控因子ZFP384能夠維持小膠質細胞的修復功能，從而增強中風后的恢復。

這項具有里程碑意義的研究不僅揭示了中風后損害小膠質細胞修復功能的轉錄抑制機制，還為旨在延長和增強神經恢復的創新免疫療法奠定了基礎，并提出了基于反義寡核苷酸療法（ASO）的治療策略，為全球中風幸存者開啟了改寫生命結局的新篇章。

腦損傷，尤其是卒中（Stroke，俗稱中風），是全球導致嚴重殘疾的主要原因，并且會縮短健康預期壽命。

中風會引發急性有害炎癥和腦腫脹，從而惡化患者預后。因此，大多數研究工作都集中在急性治療手段的開發以及中風的預防上。當中風患者度過急性損傷期后，大腦炎癥在中風發作約 1 周后消退，自發的大腦恢復機制會改善神經功能缺損。康復治療是一種標準方法，用于促進腦損傷后的恢復機制，并改善功能預后。然而，能夠促進這些恢復過程的治療藥物尚未研發出來。

在中風的人類患者和動物模型中，腦損傷后幾個月內，自發恢復過程通常會消失。然而，削弱腦細胞修復功能的細胞和分子機制仍有待闡明。如果大腦恢復不完全，殘留的神經功能缺損會導致永久性的不良后果，并對患者的一生造成影響。

因此，目前存在一個尚未滿足的需求——確定能夠延長大腦細胞修復功能的治療靶點，以實現可持續的大腦恢復。

近期的研究揭示了大腦髓系細胞的異質性，這些細胞對于維持大腦穩態至關重要，并且能夠迅速對各種大腦壓力作出響應。嚴重的腦組織損傷（例如中風）會激活這些髓系細胞，引發炎癥并加劇腦損傷。

中風發作后不久，小膠質細胞（Microglia）會迅速被激活，從而引發炎癥。然而，在一周之內，它們就會轉變為在炎癥消退和神經修復中發揮多方面作用，并有助于中風后的恢復。

IGF1是小膠質細胞產生的一種具有代表性的神經營養因子，可促進突觸生成和髓鞘再生。IGF1 通過作用于神經元和神經膠質細胞來發揮其神經營養作用，從而調控突觸可塑性，并促進少突膠質細胞介導的髓鞘再生，因此，IGF1 在促進腦損傷后的功能恢復方面具有關鍵作用。除了 IGF1，修復性小膠質細胞還會產生 SPP1、NENF、GDF 和 FGF 等神經營養因子，這些因子也可能有助于腦損傷后的神經修復。鑒于其持續的修復特性，IGF1 的生成可作為小膠質細胞修復表型的可靠標志。

之前有研究顯示，小膠質細胞的耗竭會加重中風后的神經元損傷。然而，還有研究表明，脂滴堆積的衰老的小膠質細胞具有有害作用。因此，哪一種小膠質細胞群對于中風后的恢復至關重要，仍有待確定，而澄清這一問題，對于識別大腦疾病的可操作治療靶點十分重要。

迄今為止，修復性腦細胞的細胞命運一直難以捉摸。髓系細胞的修復功能減弱后，它們可能會通過細胞凋亡或遷移從受損的大腦中消失；也有可能留在受傷的大腦中成為失去修復功能的失常細胞。或者成為記憶髓系細胞，在這種情況下，其基因表達譜與穩態髓系細胞的相似。

近期的實驗和臨床技術的新手段，例如全面基因表達分析和寡核苷酸治療，使得對小膠質細胞功能的研究和調控成為可能。在這項最新研究中，研究團隊探究了修復性小膠質細胞的細胞命運，以促進開發延長其在中風恢復過程中有益作用的療法。

研究團隊通過細胞命運分析表明，中風后修復性小膠質細胞即使失去了有益功能，仍會在大腦內持續存在，在這些細胞中，ZFP384被確認為一個關鍵的轉錄調控因子，它會降低與恢復期相關的基因的表達，使小膠質細胞功能失調，喪失其修復功能。從機制上來說，ZFP384減弱了YY1介導的染色質相互作用，這種相互作用對于誘導小膠質細胞中這些修復基因的表達是必需的。

靶向 Zfp384 的反義寡核苷酸（ASO）能夠維持小膠質細胞廣泛的神經修復作用，并增強缺血性中風后的恢復，即使是在中風的慢性期也是如此。更重要的，ASO 的治療不僅實現了分子層面的恢復，還實現了行為層面的恢復，接受治療的缺血性中風小鼠模型表現出感覺運動功能和認知能力的改善。

因此，能夠防止修復性免疫喪失（即免疫細胞有益的修復功能喪失）的療法，可以延長大腦功能恢復的時間。

這昂研究的意義不僅限于中風后的康復，還表明類似的調控機制可能在其他涉及小膠質細胞功能障礙的神經退行性疾病或創傷性腦損傷中發揮作用。未來的研究可以拓展這些發現，探索更廣泛的應用，有望徹底改變我們對慢性神經系統疾病中免疫調控的認知。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10480-0