四川
ULK1 (Atg1) 通過啟動巨自噬和線粒體自噬，支持神經元的生長和存活。然而，衰老和阿爾茨海默病（AD)中該通路如何受到干擾尚不清楚。
2026年5月14日，來自暨南大學的研究團隊在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Reduced ULK1 links impaired autophagy and mitophagy to Alzheimer’s disease pathology”的文章。
該研究發(fā)現在正常參與者或者AD中，血清和腦脊液中的 ULK1 水平在衰老過程中顯著降低。值得指出的是，在 AD 小鼠模型中，ULK1 過表達可刺激自噬通量，減少 AD 病理，延緩認知衰退，同時增強對 β-淀粉樣蛋白的吞噬降解，減少 tau 蛋白病變，并改善線粒體質量。
為了探究年齡是否影響ULK1水平，研究人員檢測了認知正常組（CU）受試者血清和腦脊液樣本中ULK1在4年間的變化。結果發(fā)現，與基線相比，CU組受試者在4年隨訪時血清和腦脊液中的ULK1水平分別降低了41.35%和19.18%。與血清和腦脊液中ULK1水平隨年齡增長而降低的情況一致，海馬中ULK1總水平也呈現隨年齡增長而降低的趨勢。
此外，在輕度認知障礙（AD-MCI）和AD-癡呆患者中，ULK1水平隨疾病階段的進展而降低。對于腦脊液ULK1，盡管AD-MCI與CU組或AD-MCI與AD-癡呆組之間無統(tǒng)計學差異，但從CU組到AD-癡呆組，ULK1水平有所降低。
鑒于上述結果，研究人員隨后探究了ULK1 是否對 AD 具有保護作用。通過構建構建了ULK1過表達的小鼠模型，發(fā)現ULK1 過表達對小鼠具有神經保護作用，具體表現為保護小鼠原代神經元免受興奮性毒性和代謝應激的損傷，并改善Aβ 1-42和tau蛋白病變。
緊接著，研究人員將Ulk1過表達小鼠與5xFAD小鼠雜交，構建了5xFAD;Ulk1過表達小鼠。隨后，對來自WT、5xFAD、Ulk1過表達小鼠和5xFAD;Ulk1過表達小鼠的7月齡雌雄小鼠進行了一系列記憶測試，包括新物體位置記憶測試、新物體識別記憶測試和Y迷宮記憶測試，發(fā)現ULK1 過表達可改善 7 月齡 5xFAD 小鼠的學習和記憶能力。此外，ULK1 過表達可降低 5xFAD 小鼠的 Aβ 病理水平。
機制上，ULK1 上調可增強自噬以及 PINK1、FUNDC1 和 AMBRA1 相關的線粒體自噬；自噬和線粒體自噬增強可提高細胞內 NAD 水平，進而通過 NAD-SIRT1 軸使乙酰化的 Tau174 去乙酰化，從而減輕 tau 蛋白病變。
最后，研究人員利用體外 tau 蛋白播散實驗和秀麗隱桿線蟲 tau 蛋白模型，明確了 ULK1 激活劑可有效抑制 tau 蛋白病變。
總而言之，該研究發(fā)現 ULK1 的年齡相關性下降會導致自噬和線粒體自噬功能受損，并加速阿爾茨海默病 (AD) 的進展，而ULK1 過表達可刺激自噬通量，減少 AD 病理，延緩認知衰退，同時增強對 β-淀粉樣蛋白的吞噬降解，減少 tau 蛋白病變，并改善線粒體質量。因此靶向ULK1或為延緩大腦衰老的潛在治療方案。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01108-z
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