生酮飲食跌下神壇？上海中醫藥/海軍軍醫大學等多團隊發現：不僅讓腸炎致病菌暴增 30 倍、心血管風險翻倍，還加速多器官衰老

生酮飲食近年來風靡全球，被無數減肥博主奉為「燃脂圣經」。然而，質疑的聲音從未停歇，負面證據也在持續累積。2023 年，加拿大不列顛哥倫比亞大學研究團隊在美國心臟病學會年度科學會議上發布研究[1]，分析 UK Biobank 逾 7 萬名參與者數據后發現，低碳水化合物高脂肪飲食者的低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白 B 水平顯著升高，在平均 12 年隨訪期間，心血管疾病新發生率達 9.8%，是常規飲食者（4.3%）的 2 倍以上，涵蓋心臟病發作、中風及外周動脈疾病等嚴重事件。2024 年 5 月，一項發表于Science Advances的研究更揭示[2]，僅僅 21 天的生酮飲食，就能在小鼠心臟、腎臟、肝臟和大腦中誘導 p53 依賴性細胞衰老，衰老標志物 SA-β-gal 顯著積累，促炎性衰老相關分泌表型（SASP）因子 TNF-α、IL-1β、IL-6 在接受生酮飲食臨床試驗的人類受試者血漿中同樣顯著升高 —— 而這一衰老效應具有時間依賴性，長期堅持才會觸發，間歇性生酮飲食則可規避。

在上述風險已然清晰的背景下，炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）患者是否應當嘗試生酮飲食，成為一個更加迫切的問題。全球 IBD 患者超 1000 萬，其中潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）的復發率高、治療窗口窄，飲食干預始終是患者自我管理的重要手段之一。

近期，上海中醫藥大學劉維薇教授、中國科學院上海藥物研究所謝岑研究員、海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院陳磊教授等研究團隊在Nature Communications在線發表題為「Ketogenic diet exacerbates DSS-induced colitis through a β-hydroxybutyrate-Thomasclavelia spiroformis-γδ17 T cell axis in mice」的研究論文[3]，揭示了一個由飲食誘導的免疫代謝回路，將生酮作用與結腸炎聯系起來，提示酮體代謝和 IL-17A 信號通路可作為潛在治療靶點。

前期關于生酮飲食與 IBD 關系的研究結論存在一個難以調和的矛盾：部分報道稱其能緩解結腸炎、降低腸道炎癥因子；另一些則發現病情明顯加重。面對這一對立的研究結論，研究團隊設計了一個關鍵實驗策略：分別比較健康小鼠和腸道已有損傷的小鼠在生酮飲食下的不同反應。結果的分水嶺由此浮現 —— 健康小鼠接受 7 天生酮飲食后，體重下降，結腸長度反而增加，腸道屏障完整性和肝功能均無異常；而當小鼠同時接受 DSS 誘導結腸炎時，生酮飲食組的疾病進展顯著加重：體重驟降、直腸出血增加、結腸縮短、上皮屏障破壞。為排除 DSS 模型的局限性，團隊進一步在 Il10 基因敲除小鼠中獨立驗證，同樣觀察到生酮飲食加重腸炎的表型，兩類動物模型結論一致。值得注意的是，長期（15 周）生酮飲食加重程度反而較輕，提示機體可能在持續的代謝壓力下產生了某種適應性調節。

γδ17T 細胞：被忽視的 IL-17A 主要來源

更出人意料的是，單細胞轉錄組測序結果揭示，在生酮飲食加重的結腸炎中，結腸局部 IL-17A 水平顯著升高，但其主要來源并非此前認知中的 Th17 細胞，而是 γδ17 T 細胞 —— 一種長期被忽視的固有樣淋巴細胞亞群。流式細胞術進一步證實，結腸固有層中 γδ17 T 細胞顯著擴增，而 Th17 細胞數量并無明顯變化（脾臟中兩者均有擴增，但結腸局部的主導者是 γδ17 T 細胞）。為驗證其功能，團隊進行了三重實驗驗證：γδ T 細胞缺陷小鼠在生酮飲食下結腸炎不再加重；將野生型 γδ T 細胞過繼轉移到缺陷小鼠體內，結腸炎嚴重程度隨之恢復；IL-17A 中和抗體或基因敲除均能消除生酮飲食的致病效應。這些結果共同證實，γδ17 T 細胞產生的 IL-17A 是生酮飲食加重結腸炎的核心介質 —— 這也意味著，靶向 IL-17A 的治療策略需要重新審視細胞特異性，而非默認以 Th17 為靶點。

酮體-菌群-免疫級聯：T. spiroformis是「罪魁禍首」

驅動 γδ17 T 細胞分化的上游信號又是什么呢？研究的最終結果指向了生酮飲食的標志性代謝產物 ——β-羥基丁酸（β-hydroxybutyrate，β-HB）。研究人員發現，生酮飲食小鼠糞便中 β-HB 顯著積累，外源性補充 β-HB 足以重現結腸炎加重表型；而使用抗生素清除腸道菌群后，β-HB 的致病效應則消失，但如果將生酮飲食小鼠的糞菌移植到無菌小鼠體內，受體同樣出現加重的結腸炎 —— 這直接證明腸道菌群是 β-HB 發揮作用的必需中介，而非 β-HB 直接作用于免疫細胞或腸上皮細胞。

隨后的 16S rRNA 測序鎖定了關鍵「執行者」——Thomasclavelia spiroformis，這種細菌在生酮飲食小鼠中選擇性擴增超過 30 倍，且其豐度與 IL - 17A 水平呈顯著正相關。體外實驗進一步證實，β-HB 能以劑量依賴性方式促進 T. spiroformis 生長，而對同屬的 T. ramose 無此效應。更關鍵的是，即使是熱滅活的 T. spiroformis，仍能誘導 γδ17 T 細胞分化并加重結腸炎，而細菌裂解液則失去該活性 —— 這一「需要完整菌體結構但不需要活菌」的特征，將矛頭直接指向細胞壁肽聚糖成分，將其鎖定為驅動 γδ17 T 細胞分化的最可能效應分子。

最后，從動物模型到人體的跨越，為上述機制提供了關鍵臨床支撐。在納入 66 例 IBD 患者（31 例潰瘍性結腸炎（UC）、35 例克羅恩病（CD））的隊列中，UC 患者的糞便 β-HB 與 T. spiroformis 豐度正相關，T. spiroformis 豐度又與血清 IL-17A 水平顯著正相關（p = 0.0207）；值得注意的是，β-HB 與 IL-17A 之間并不直接顯著相關，提示 β-HB 是通過富集 T. spiroformis 這一中間環節，間接推動 IL-17A 升高，而非直接作用。然而，這一間接介導關系在 CD 患者中完全不存在。這意味著，β-HB—T. spiroformis—IL-17A 軸是 UC 特異性的疾病相關通路。藥物干預實驗進一步打開了治療窗口：酮生成增強劑恩格列凈可加重結腸炎，而酮生成抑制劑他克莫司和辛伐他汀均能減輕病情 —— 尤其是辛伐他汀，作為不具備免疫抑制活性的酮生成抑制劑，其保護效應進一步證實 β-HB 降低本身才是核心機制，為 UC 患者提供了潛在的藥物干預選項。

因此，這項研究打破了「生酮飲食對腸道無害甚至有益」的簡化認知，更從機制層面證明，同一種飲食模式在不同腸道狀態下可以產生截然相反的免疫后果。值得追問的是，T. spiroformis 肽聚糖的結構特征究竟如何區別于無害共生菌？若能通過比較糖組學和肽聚糖片段組學解析其菌株特異性修飾，或許能開發出精準清除致病菌而保留有益菌的靶向策略，為 IBD 飲食管理提供比廣譜抗生素更精細的工具。此外，本研究臨床隊列采用橫斷面設計、缺乏詳細飲食記錄，UC 患者中觀察到的相關性仍屬假說生成層面，未來需要納入更大規模的且具有飲食監測的前瞻性研究加以驗證。

當然，生酮飲食并非一無是處，科學的態度是辯證看待。例如，2026 年 2 月，華南師范大學王璋與南方醫科大學龔神海、廣州醫科大學附屬番禺中心醫院向之明、美國加州大學圣地亞哥分校 Jack A. Gilbert 團隊合作在Cell Metabolism發表研究[4]，揭示生酮飲食通過「微生物 — 腸 — 肺軸」富集攜帶 FMO 基因的乳桿菌，產生壬二酸，進而促進肺泡巨噬細胞的胞葬功能，顯著緩解膿毒癥相關肺損傷，患者 28 天生存率、氧合指數均明顯改善。2024 年 8 月，華中科技大學薛宇教授團隊與四川大學賈大教授團隊在Nature Metabolism發表研究[5]，發現生酮飲食通過提升賴氨酸 β- 羥基丁酰化修飾水平，抑制 mTOR 信號通路和糖酵解過程，從而削弱癌細胞增殖，為腫瘤代謝干預提供了新靶點。兩項研究共同提示，生酮飲食的作用高度依賴于疾病背景與個體狀態 —— 對膿毒癥肺損傷患者可能是保護，對潰瘍性結腸炎患者則可能是威脅。因此，在沒有明確個體化評估之前，盲目跟風生酮飲食，風險遠大于收益。

僅供文獻解讀，不構成任何醫療建議！

參考文獻：
[1] https://www.acc.org/About-ACC/Press-Releases/2023/03/05/15/07/Keto-Like-Diet-May-Be-Linked-to-Higher-Risk

[2] Wei SJ, et al. Ketogenic diet induces p53-dependent cellular senescence in multiple organs. Sci Adv. 2024 May 17;10(20):eado1463.

[3] https://www.nature.com/articles/s41467-026-72044-0

[4] https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.005

[5] https://www.nature.com/articles/s42255-024-01093-w

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