靶向神經(jīng)退行性疾病中的蛋白質(zhì)錯誤折疊

Origami Therapeutics首席執(zhí)行官聊怎么用自噬精準(zhǔn)靶向大腦中致病蛋白。

美國生物技術(shù)公司Origami Therapeutics（名字起得真貼切）正在努力重新定義神經(jīng)退行性疾病的治療方法，其基礎(chǔ)是認(rèn)識到許多疾病由功能失調(diào)或“錯誤折疊”的蛋白質(zhì)驅(qū)動。通過利用人體自身的天然蛋白質(zhì)處理系統(tǒng)，該公司旨在將致病蛋白恢復(fù)到正確結(jié)構(gòu)或完全消除它們。

Origami最初專注于神經(jīng)退行性疾病，包括亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森病和其他癡呆癥，最近宣布與生物制藥巨頭Ipsen合作，開發(fā)針對一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病的蛋白質(zhì)降解劑計(jì)劃。大家越來越明白這些疾病具有共同的潛在機(jī)制，特別是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞廢物清除的破壞。通過針對這些根本原因，該公司不僅尋求減緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展，還要從根本上扭轉(zhuǎn)局面。

Longevity.Technology：Origami更廣泛的目標(biāo)是開發(fā)一系列靶向蛋白質(zhì)降解劑和蛋白質(zhì)構(gòu)象校正劑，去解決疾病的根本生物學(xué)問題，而非其癥狀。這種方法最終可能對神經(jīng)退行性疾病以外的其他與衰老和全身性細(xì)胞衰退相關(guān)的疾病產(chǎn)生影響。為了搞明白為什么蛋白質(zhì)錯誤折疊在許多復(fù)雜疾病中是個這么強(qiáng)大的共同機(jī)制，以及囊性纖維化研究的經(jīng)驗(yàn)如何促成了該公司的成立，我們采訪了創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Beth Hoffman博士。

她本是細(xì)胞和分子生物學(xué)家出身，職業(yè)生涯大部分時間從事神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，從美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的研究到在禮來（Eli Lilly）和安進(jìn)（Amgen）指導(dǎo)藥物開發(fā)。最近，她在Vertex Pharmaceuticals負(fù)責(zé)研發(fā)工作，這也是Origami的基礎(chǔ)所在。

Beth Hoffman博士是Origami Therapeutics的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官。

“在Vertex，我們研究囊性纖維化，這項(xiàng)工作的核心是利用小分子修復(fù)有缺陷的蛋白質(zhì)，”她解釋道。“從科學(xué)上說，特別神奇的是，非常小的分子可以改變蛋白質(zhì)折疊的方式。蛋白質(zhì)像一串珍珠，但它們必須折疊成正確的形狀才能發(fā)揮作用。如果它們折疊不當(dāng)，就會失去功能或獲得有害功能。”

蛋白質(zhì)錯誤折疊與疾病

估計(jì)蛋白質(zhì)錯誤折疊會導(dǎo)致100多種疾病，并且也是衰老的一個表現(xiàn)。隨著身體衰老，各個系統(tǒng)的功能都會下降，包括細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)的能力。

霍夫曼說："錯誤折疊的蛋白質(zhì)通常對細(xì)胞有害——而對細(xì)胞有害的東西對器官和身體也不好。這正是我們在囊性纖維化中能夠解決的問題，這樣一來，我們改變了這種疾病的治療方式，改善了患者的生活。"

離開Vertex后，霍夫曼希望回到神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，并認(rèn)為有機(jī)會把治囊性纖維化的那一套用到神經(jīng)退行性疾病上。

"說白了，細(xì)胞就是細(xì)胞。"她說，"雖然肺上皮細(xì)胞和腦細(xì)胞各有各的特點(diǎn)，但根本原理是一樣的，關(guān)鍵在于找到共同點(diǎn)。許多基本過程在所有生物體中都是普遍存在的——差異實(shí)際上只是這些核心原則的花樣。"

霍夫曼于2016年創(chuàng)立了Origami，最初的目標(biāo)是建立一個能攻克基因明確導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病的研發(fā)小分子藥物的平臺。

"在這些疾病中，我們知道病因——通常是一個突變的基因——所以我們知道要修什么、在臨床試驗(yàn)中找哪些病人、以及測什么指標(biāo)。"她說，"這聽起來可能很簡單，但許多藥物失敗是因?yàn)槲覀儾恢啦∫颉]選對靶點(diǎn)、或者沒測對結(jié)果。即使藥物是安全的，如果不能證明它對對癥的病人有效，它也不會成功。"

表型篩選（phenotypic screening）

為了找到能盯上特定蛋白質(zhì)的潛在分子，Origami借助蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)的新成果，做了一次“表型篩選”。

霍夫曼表示：“我們沒有靶向特定基因，而是讓細(xì)胞自己告訴我們什么管用。我們根據(jù)化合物能不能減少突變蛋白來篩選。這種方法幫我們搞清楚了原理，讓我們不用事先猜對靶點(diǎn)，就能找到有效分子。”

該公司的平臺用的是細(xì)胞里最有名的“垃圾處理”系統(tǒng)之一——自噬-溶酶體途徑。

“在亨廷頓病中，突變蛋白其實(shí)會破壞這個途徑，”霍夫曼說。“我們的小分子改變了蛋白質(zhì)的形狀，讓它能被順利抓住并降解。去掉突變蛋白后，我們恢復(fù)了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，改善了線粒體功能、轉(zhuǎn)錄過程，還清除了堆積的蛋白質(zhì)。”

這些效果都是抗衰老和長壽圈子里的熱門話題，霍夫曼也這么認(rèn)為，他把神經(jīng)退行性疾病叫做“早衰”。

“如果我們能夠延緩大腦衰老并保持大腦健康，我們就延長了健康壽命——而這正是長壽的真正意義，”她說。

賦予自噬精準(zhǔn)性

霍夫曼解釋說，傳統(tǒng)的小分子抑制劑需要與特定的活性位點(diǎn)緊密結(jié)合，因此只能影響相對較少的一部分蛋白質(zhì)。而Origami的靶向蛋白質(zhì)降解劑更靈活，有可能解決那些長期以來被認(rèn)為“不可成藥”的大多數(shù)蛋白質(zhì)。

“許多方法試圖簡單地激活自噬，但這是一把雙刃劍——過量會給細(xì)胞帶來壓力，”霍夫曼表示，“我們的方法更為精準(zhǔn)。通過問細(xì)胞什么管用，我們識別出能夠在不引起毒性的情況下恢復(fù)平衡的機(jī)制。”

除了專注于可口服且能夠穿過血腦屏障的小分子外，Origami還優(yōu)先考慮在人類疾病模型中顯示出療效的化合物，目標(biāo)是提高從臨床前研究到臨床結(jié)果的轉(zhuǎn)化成功率。

“我們專注于人類疾病模型——原代細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和干細(xì)胞來源的神經(jīng)元——因?yàn)閺膭游锏饺祟惖霓D(zhuǎn)化常常面臨挑戰(zhàn)，”霍夫曼說，“在這些模型中，我們觀察到線粒體、細(xì)胞核和蛋白質(zhì)降解過程以劑量依賴的方式恢復(fù)正常化。這讓我們更有信心。”

臨床之路

迄今為止，Origami 的資金來自 Y Combinator、NuFund Venture Group、天使投資人、高凈值個人、非稀釋性資助以及 SBIR（小企業(yè)創(chuàng)新研究計(jì)劃）撥款。

霍夫曼表示：“我們很快會小融一輪，然后再搞 A 輪，來擴(kuò)增適應(yīng)癥、提升公司價值。和 Ipsen 合作給了我們資源和專長，能更快進(jìn)入臨床。我們會把研究做到一定程度，然后 Ipsen 接手搞后期開發(fā)。”

公司現(xiàn)在在做早期體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，確保化合物能進(jìn)入腦子。

“在亨廷頓病小鼠模型上，我們降低了突變蛋白，但正常蛋白沒受影響，這很關(guān)鍵，”霍夫曼說。“這些結(jié)果說明我們的化合物潛力很大。下一步是搞安全性研究，然后才能進(jìn)臨床。離那一步大概還有 18 個月。”

關(guān)鍵是霍夫曼解釋說，研究神經(jīng)退行性疾病的遺傳類型，能幫我們搞清更廣泛的疾病是怎么運(yùn)作的——這正是 Origami 發(fā)現(xiàn)的。

“有些分子會靶向特定的蛋白質(zhì)，而另一些則可能揭示更廣泛的通路和靶點(diǎn)，”她說，“我們已經(jīng)找到了多種化學(xué)支架——其中一種作用于tau蛋白，這種蛋白跟多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。雖然這不是我們的主要項(xiàng)目，但這說明我們的方法有普適性。我猜我們甚至能找到神經(jīng)退行性疾病以外的靶點(diǎn)——可能涉及糖尿病等其他疾病。”