北京
英矽智能公布了一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)：首款針對PKMYT1的PROTAC候選藥——PKMYT1是一種激酶，參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，并與某些癌癥的合成致死易感性有關(guān)。
該公司利用其AI藥物發(fā)現(xiàn)平臺Chemistry42，先設(shè)計了一種新型PKMYT1抑制劑，生成了2000多個候選分子。經(jīng)過藥物化學(xué)優(yōu)化和結(jié)構(gòu)建模后，研究人員將該抑制劑與E3連接酶結(jié)合劑連接，創(chuàng)建了一種名為D16-M1P2的蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）。
D16?M1P2的關(guān)鍵在于其雙重作用機(jī)制：一方面通過泛素?蛋白酶體系統(tǒng)降解PKMYT1，另一方面在較高濃度下直接抑制剩下的激酶活性，從而實(shí)現(xiàn)對靶點(diǎn)更強(qiáng)大且持久的阻斷。臨床前研究顯示，該分子具有高度選擇性——在測試的403種激酶中僅抑制4種——并在異種移植模型中表現(xiàn)出強(qiáng)效抗腫瘤活性，同時具備良好的口服生物利用度，即便停藥后仍能維持持續(xù)的藥效活性。
據(jù)英矽智能稱，這項(xiàng)工作展示了人工智能驅(qū)動藥物設(shè)計的能力，不僅能夠識別新靶點(diǎn)，還能在很短的時間內(nèi)生成全新的分子——包括像PROTACs這類復(fù)雜的多組分治療藥物。該公司已將D16-M1P2推進(jìn)到候選藥物前驗(yàn)證階段，這標(biāo)志著AI驅(qū)動的腫瘤藥物研發(fā)的一個重要里程碑。
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