SCLS丨劉雪松課題組實現(xiàn)表位特異性全長TCR從頭AI設(shè)計并驗證

近日，上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉雪松課題組在免疫細(xì)胞受體蛋白的AI設(shè)計方向取得重要進(jìn)展。相關(guān)成果以TcrDesign: De novo design of epitope specific full-length T cell receptors為題，發(fā)表在《中國科學(xué)：生命科學(xué)》(Science China Life Sciences)上。該研究構(gòu)建了一個能夠從頭生成靶抗原特異性全長T細(xì)胞受體（TCR）的AI模型TcrDesign，并驗證了AI設(shè)計TCR的靶抗原結(jié)合活性與腫瘤細(xì)胞殺傷效能，為TCR相關(guān)免疫治療藥物設(shè)計提供了新工具。

TCR是適應(yīng)性細(xì)胞免疫識別的關(guān)鍵分子，負(fù)責(zé)識別由主要組織相容性復(fù)合體（MHC）呈遞的抗原肽。針對特定靶抗原獲得高效、特異性的TCR，一直是腫瘤免疫治療的核心難題。傳統(tǒng)實驗篩選方法往往耗時耗力、成本較高，近年來雖然出現(xiàn)了一些AI輔助設(shè)計工具，但大多聚焦于設(shè)計TCR的局部區(qū)域，且缺乏濕實驗驗證。

針對這一挑戰(zhàn)，研究團隊開發(fā)了基于Transformer架構(gòu)的TcrDesign。該框架由兩個相互配合的模塊組成：TcrDesign-B用于預(yù)測TCR與肽-MHC復(fù)合物的結(jié)合；TcrDesign-G用于生成表位特異性的全長TCR序列（aTCR和bTCR）。模型在大規(guī)模未標(biāo)注TCR和表位數(shù)據(jù)上進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)免疫識別相關(guān)規(guī)律（圖1）。TcrDesign首次實現(xiàn)靶抗原特異性全長TCR的從頭AI設(shè)計并濕實驗驗證。

團隊利用TcrDesign針對腫瘤相關(guān)抗原MART-1- HLA-A*02:01設(shè)計了9條TCR，經(jīng)實驗驗證，其中3條能和靶抗原結(jié)合并殺傷靶抗原表達(dá)細(xì)胞，且AI設(shè)計的TCR和已知的天然TCR存在顯著序列差異，提示TcrDesign利用學(xué)習(xí)到的深層次TCR-靶抗原結(jié)合的規(guī)律設(shè)計TCR（圖2）。

上海科技大學(xué)生命學(xué)院2024級博士生刁凱旋和2023級博士生陳靜為論文共同第一作者，生命學(xué)院劉雪松教授為論文通訊作者，上海科技大學(xué)為論文第一完成單位。

圖1. TcrDesign模型架構(gòu)。

論文鏈接：https://www.sciengine.com/SCLS/doi/10.1007/s11427-025-3232-5

制版人：十一

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