Cell?Rep丨祝之明團隊揭示小腸通過GLUT1介導的葡萄糖攝取調控全身糖穩態

哺乳動物通過精密調控的葡萄糖穩態機制將血糖維持于狹窄的生理范圍內。在穩態條件下，胰島素以基礎速率分泌，各器官的內源性葡萄糖生成速率與葡萄糖處置速率大致平衡。葡萄糖清除過程不僅通過腎臟、脂肪組織和骨骼肌等組織中的胰島素依賴性機制實現，也通過大腦和紅細胞中的胰島素非依賴性過程進行。包括小腸在內的內臟器官同樣參與胰島素非依賴性的葡萄糖攝取。已有研究表明，禁食期間小腸通過糖異生貢獻約20%的內源性葡萄糖生成，并承擔全身約26%的碳水化合物代謝。盡管肝臟和骨骼肌對葡萄糖穩態的貢獻已被充分闡明，但腸道在禁食狀態下協調葡萄糖來源與利用的機制仍知之甚少。

近年來，腸道葡萄糖攝取與血管緊張素轉換酶2（ACE2）的關聯引起關注。ACE2是腎素-血管緊張素系統的組成成分，也是SARS-CoV-2的受體。這一關聯可能部分解釋新發糖尿病與COVID-19易感性及嚴重程度增加之間的流行病學聯系。此外，ACE2通過與頂端定位的鈉依賴性中性氨基酸轉運蛋白SLC6A19形成異源二聚體，促進后者的功能性表達。全基因組SLC6A19敲除可減少葡萄糖攝取，提示氨基酸轉運與葡萄糖代謝之間存在交互作用。然而，腸道葡萄糖穩態調節的分子機制基礎及其在糖尿病發病機制中的失調，目前尚未得到系統解析。

近期，陸軍軍醫大學大坪醫院祝之明教授、劉道燕研究員與路宗師副主任醫師等研究人員在Cell Reports雜志發表了題為：Gut glucose assimilation governs glucose homeostasis through reciprocal interaction between glucose and amino acid transporter的論文，系統闡明了小腸上皮細胞通過基底側GLUT1攝取循環葡萄糖的分子機制，及其在2型糖尿病中的病理生理意義。

研究團隊采用正電子發射斷層掃描（PET/CT）技術，通過靜脈注射1?F-氟代脫氧葡萄糖（1?F-FDG）示蹤劑，定量分析了禁食狀態下SD大鼠各器官的葡萄糖攝取。結果顯示，小腸的葡萄糖攝取量占全身外周器官總攝取量的30%以上，該結果經離體組織β射線計數驗證，并通過葡萄糖熒光探針進一步確認。進一步實驗表明，禁食狀態下小腸上皮細胞是葡萄糖攝取的主要部位，去除黏膜后1?F-FDG攝取消失。值得注意的是，在不同生理場景（靜息、睡眠、運動）下，小腸葡萄糖攝取保持相對穩定，而骨骼肌和心臟的攝取則隨運動狀態顯著增加。代謝組學分析顯示，禁食狀態下小腸上皮細胞的三羧酸循環活性較高，提示其具有活躍的葡萄糖代謝能力，而非單純的營養物質通道。

為明確禁食狀態下葡萄糖進入腸上皮細胞的途徑，研究團隊設計了一系列實驗。底物競爭實驗顯示，腹腔注射D-果糖和甘露糖可顯著抑制腸道葡萄糖攝取，而D-半乳糖和α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷（αMDG，SGLT1特異性底物）無此效應，提示該過程不依賴SGLT1。藥理學抑制實驗進一步表明，SGLT1抑制劑和GLUT5抑制劑不影響腸道葡萄糖攝取，而泛GLUT抑制劑DRB18（灌胃給藥）和GLUT1/GLUT2雙重抑制劑根皮苷可顯著抑制攝取。基因敲除實驗提供了關鍵證據：腸上皮特異性敲除SGLT1（Slc5a1）、GLUT2（Slc2a2）或GLUT5（Slc2a5）不影響禁食小鼠的腸道葡萄糖攝取，而GLUT1特異性抑制劑BAY-876及腸上皮特異性GLUT1敲除均可完全消除腸道葡萄糖攝取。上述結果共同表明，基底側GLUT1是介導小腸從血液循環中攝取葡萄糖的關鍵轉運蛋白，這一途徑獨立于經典的腸腔側SGLT1/GLUT2吸收系統。

研究團隊進一步探究了GLUT1的調控機制。已知ACE2（血管緊張素轉換酶2）與中性氨基酸轉運蛋白SLC6A19在腸上皮頂端膜形成異源二聚體，參與氨基酸轉運。研究發現，ACE2基因敲除顯著增加小鼠腸道葡萄糖攝取，該效應可被BAY-876阻斷；而在GLUT1敲除小鼠中，ACE2抑制劑MLN-4760不再影響腸道葡萄糖攝取，表明ACE2對腸道葡萄糖攝取的調控依賴于GLUT1。更為關鍵的是，SLC6A19敲除導致ACE2從頂端膜消失，并顯著降低腸道葡萄糖攝取。免疫共沉淀實驗顯示，SLC6A19敲除增強了ACE2與GLUT1的相互作用；分子動力學模擬表明，ACE2與GLUT1的結合可阻礙葡萄糖進入細胞。在HEK293細胞中，SLC6A19過表達減少ACE2-GLUT1相互作用，而GLUT1過表達則減少ACE2-SLC6A19相互作用，提示三者之間存在競爭性結合關系。上述結果支持如下調控模型：頂端ACE2/SLC6A19異源二聚體的完整性對于維持基底側GLUT1的葡萄糖轉運功能具有重要作用，該復合物解體后，游離的ACE2與GLUT1結合并抑制其活性，從而形成氨基酸轉運與葡萄糖代謝之間的交互調控。

在此基礎上，研究團隊比較了不同胰島素水平對小腸和骨骼肌葡萄糖攝取的影響。在高胰島素-正常血糖鉗夾（EHC）大鼠模型中，小腸葡萄糖攝取顯著降低，而骨骼肌葡萄糖攝取增加，兩者呈現相反的調控模式。蛋白質組學分析顯示，高胰島素降低SLC6A19、GLUT5和GLUT9表達，但不影響GLUT1-4的蛋白水平。進一步的信號通路研究表明，胰島素在小腸中抑制IRS1、PI3K和Akt磷酸化，而在骨骼肌中則激活胰島素信號通路，提示小腸與骨骼肌對高胰島素的反應存在組織特異性差異。機制研究揭示，蛋白酶體抑制劑可阻斷高胰島素對SLC6A19的下調作用，而自噬-溶酶體途徑抑制劑無此效應，表明高胰島素通過泛素-蛋白酶體途徑促進SLC6A19降解，進而影響ACE2/GLUT1的相互作用。

上述機制在2型糖尿病動物模型中得到了驗證。在db/db小鼠和Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠中，腸道葡萄糖攝取較對照組顯著降低，伴隨SLC6A19蛋白表達降低、ACE2表達升高，以及ACE2與GLUT1共定位和相互作用的增強。值得注意的是，經典葡萄糖轉運蛋白SGLT1和GLUT2的表達反而升高，提示糖尿病狀態下腸道葡萄糖攝取障礙并非由于經典轉運蛋白功能缺失，而是源于ACE2/SLC6A19/GLUT1調控軸的異常。功能學實驗進一步支持這一觀點：ACE2過表達小鼠表現出腸道葡萄糖攝取減少、血糖輕度升高及糖耐量受損；而ACE2抑制劑MLN-4760可降低db/db小鼠的空腹血糖。表達ACE2結合缺陷型GLUT1突變體的腸上皮細胞顯示出增強的葡萄糖攝取能力，直接證明了ACE2-GLUT1相互作用對葡萄糖轉運的抑制作用。這些結果表明，2型糖尿病中的高胰島素血癥通過降解SLC6A19，促進ACE2與GLUT1結合，從而抑制腸道葡萄糖攝取，參與高血糖的發生發展。

研究團隊進一步檢測了多種降糖藥物對腸道葡萄糖攝取的影響。結果顯示，胰島素抑制腸道葡萄糖攝取，而SGLT2抑制劑卡格列凈顯著增強腸道葡萄糖攝取；α-葡萄糖苷酶抑制劑（阿卡波糖）、GLP-1受體激動劑（利拉魯肽）、磺脲類（格列齊特）、DPP-4抑制劑（西格列汀）及PPAR激動劑（西格列他鈉）均無顯著影響。卡格列凈治療一周可上調SLC6A19表達，下調ACE2表達，減少GLUT1與ACE2的共定位及相互作用，使db/db小鼠腸道葡萄糖攝取增加約190%，而尿糖排泄僅增加約20%，同時顯著降低空腹血糖和血漿胰島素水平。分子動力學模擬提示，卡格列凈可穩定ACE2/SLC6A19復合物結構，從分子層面解釋了其調控機制。

在臨床研究中，研究團隊通過PET/CT檢測了2型糖尿病患者的腸道葡萄糖攝取。結果顯示，患者十二指腸和空腸的葡萄糖攝取（SUV值）顯著低于非糖尿病對照，卡格列凈治療一周后顯著改善。相關性分析表明，尿糖排泄與尿鈉排泄呈正相關，但與空腹血糖無顯著相關性，提示卡格列凈的降糖效應部分獨立于其促尿糖排泄作用。

綜合上述發現，本研究證實小腸通過基底側GLUT1從血液循環中攝取葡萄糖，其攝取量約占全身外周器官葡萄糖處置的30%，提示小腸是維持禁食血糖穩態的重要器官。研究闡明了ACE2/SLC6A19異源二聚體通過調控ACE2亞細胞定位影響GLUT1功能的分子機制，揭示了氨基酸轉運與葡萄糖代謝之間的交互調控關系。研究明確高胰島素血癥通過泛素-蛋白酶體途徑降解SLC6A19，導致ACE2/GLUT1結合增強，從而抑制腸道葡萄糖攝取，為理解2型糖尿病的發病機制提供了新視角。此外，研究發現SGLT2抑制劑卡格列凈可通過穩定ACE2/SLC6A19復合物、解除ACE2對GLUT1的抑制，增強腸道葡萄糖攝取，拓展了該類藥物的降糖機制認識。本研究將小腸納入全身葡萄糖穩態調控網絡，提出了腸-肝糖代謝軸的概念，為開發以腸道葡萄糖攝取為靶點的新型治療策略提供了理論基礎。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117104

制版人：十一

參考文獻

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