Nature | GLP1類(lèi)減重藥個(gè)體差異的遺傳基礎(chǔ)：靶點(diǎn)受體變異決定療效與副作用

撰文 | 阿童木

肥胖已成為全球公共健康的重要挑戰(zhàn)。在美國(guó)，約40%的成年人屬于肥胖人群，其不僅顯著增加2型糖尿病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，也對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)造成持續(xù)負(fù)擔(dān)。長(zhǎng)期以來(lái)，肥胖干預(yù)主要依賴(lài)飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式調(diào)整，但總體效果有限，亟需更有效的治療策略。

胰高血糖素樣肽-1（GLP1）受體激動(dòng)劑（包括司美格魯肽和替爾泊肽）的出現(xiàn)，顯著改變了超重和肥胖癥的臨床管理模式。GLP-1和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）由腸道在進(jìn)食后分泌，可促進(jìn)胰島素釋放、延緩胃排空，并通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲。基于此機(jī)制開(kāi)發(fā)的藥物，如司美格魯肽（GLP-1受體激動(dòng)劑）和替爾泊肽（GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑），已成為當(dāng)前減重治療的核心手段，并展現(xiàn)出顯著療效【1】。然而，在實(shí)際應(yīng)用中，患者對(duì)GLP-1類(lèi)藥物的反應(yīng)存在顯著個(gè)體差異：部分人可實(shí)現(xiàn)顯著減重，而另一些人效果有限甚至無(wú)明顯響應(yīng)【2】。這一現(xiàn)象提示，仍需識(shí)別影響療效差異的關(guān)鍵因素，以推動(dòng)個(gè)體化治療策略的發(fā)展。

藥物遺傳學(xué)為理解這一差異提供了重要切入點(diǎn)。基于23andMe大規(guī)模人群數(shù)據(jù)的全基因組關(guān)聯(lián)分析顯示，GLP1R基因變異與體重減輕程度及副作用密切相關(guān)，而在替爾泊肽使用者中，GIPR變異還與惡心、嘔吐等不良反應(yīng)相關(guān)。進(jìn)一步整合遺傳、臨床及人口學(xué)信息構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型，能夠?qū)p重反應(yīng)進(jìn)行有效分層，并在獨(dú)立隊(duì)列中得到驗(yàn)證。這些結(jié)果提示， GLP-1類(lèi)藥物療效差異并不只是劑量和依從性問(wèn)題，個(gè)體遺傳背景同樣是重要決定因素【3】。隨著相關(guān)信息被納入臨床決策，肥胖治療有望從經(jīng)驗(yàn)性用藥進(jìn)一步走向精準(zhǔn)分層。

近日， 23andMe 研究所 Adam Auton 等在 Nature 雜志發(fā)表了題為 Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects 的研究文章， 對(duì)GLP1受體激動(dòng)劑治療的減重效果及副作用進(jìn)行了系統(tǒng)遺傳學(xué)解析。研究發(fā)現(xiàn)，GLP1R錯(cuò)義突變可顯著增強(qiáng)減重效果，而GLP1R及GIPR變異分別調(diào)控惡心與嘔吐風(fēng)險(xiǎn)，其中GIPR效應(yīng)特異于tirzepatide。遺傳信號(hào)集中于藥物靶點(diǎn)基因，提示藥效差異與受體層面的遺傳調(diào)控密切相關(guān)。此外，本研究進(jìn)一步整合臨床與遺傳因素構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)了對(duì)療效與副作用風(fēng)險(xiǎn)的初步分層 。

研究首先系統(tǒng)評(píng)估了影響GLP1藥物減重療效的非遺傳因素。結(jié)果顯示，女性和歐洲裔人群的藥物反應(yīng)更為顯著。線性模型分析表明，性別、藥物類(lèi)型、治療時(shí)間和劑量是療效的主要預(yù)測(cè)因素，基線BMI的影響較弱但呈正相關(guān)，即基線越高減重幅度越大，而年齡增長(zhǎng)則輕度削弱療效。該模型可解釋約21.4%的療效變異。此外，2型糖尿病患者的減重效果明顯較差，BMI下降幅度平均減少近3個(gè)百分點(diǎn)。不同祖源人群之間亦存在差異，歐洲裔反應(yīng)最佳，拉丁裔次之，非裔美國(guó)人最低。

為評(píng)估數(shù)據(jù)可靠性，研究通過(guò)Apple HealthKit獲取了909名參與者的電子健康（EHR）數(shù)據(jù)，并與自我報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示， EHR 記錄的BMI下降幅度（-5.79%）顯著低于自我報(bào)告（-11.8%），且在同一批個(gè)體中這一差異依然存在，盡管兩者之間呈中等相關(guān)。EHR隊(duì)列更年輕且男性比例更高，可能部分解釋這一差異。在藥物類(lèi)型方面，自我報(bào)告與EHR記錄總體一致，絕大多數(shù)用藥記錄可得到EHR支持；劑量則普遍存在高報(bào)傾向，而治療時(shí)長(zhǎng)在兩種數(shù)據(jù)來(lái)源之間較為一致。

在遺傳層面，全基因組關(guān)聯(lián)分析在15,237人中鑒定出 6號(hào)染色體上的關(guān)鍵位點(diǎn)rs10305420，與GLP1藥物減重療效顯著相關(guān) 。該變異位于GLP1R基因信號(hào)肽區(qū)域，導(dǎo)致脯氨酸向亮氨酸的替換，是可信集合中唯一的編碼變異且后驗(yàn)概率最高，提示其很可能為因果變異。每攜帶一個(gè)效應(yīng)等位基因，可額外帶來(lái)約0.76公斤的體重下降，并呈現(xiàn)加性效應(yīng)。該等位基因在歐洲裔中頻率較高，在非洲裔中較低。盡管在非歐洲人群中單獨(dú)分析未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性，但效應(yīng)方向一致，薈萃分析后顯著增強(qiáng)。值得注意的是，該位點(diǎn)在替爾泊肽使用者中的效應(yīng)強(qiáng)于司美格魯肽，并在All of Us隊(duì)列中得到獨(dú)立驗(yàn)證。

針對(duì)11種副作用表型的GWAS發(fā)現(xiàn)，GLP1R位點(diǎn)附近的變異與惡心和嘔吐顯著相關(guān)。共定位分析進(jìn)一步提示，這些副作用信號(hào)與減重療效信號(hào)可能共享相同的因果變異，表明副作用程度與藥物療效之間存在耦合關(guān)系，即副作用越明顯，減重效果往往越強(qiáng)。在替爾泊肽治療人群中，研究還鑒定出 GIPR基因中的錯(cuò)義變異rs1800437與嘔吐顯著相關(guān) ，且該關(guān)聯(lián)在司美格魯肽使用者中并不存在，符合替爾泊肽同時(shí)作用于GLP1R和GIPR的雙靶點(diǎn)機(jī)制。該變異顯著增加嘔吐風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)減重療效無(wú)明顯影響。攜帶GLP1R和GIPR風(fēng)險(xiǎn)等位基因純合的個(gè)體，其嘔吐風(fēng)險(xiǎn)可增加約15倍。

作者隨后檢索了兩個(gè)關(guān)鍵變異在公共數(shù)據(jù)庫(kù)及23andMe數(shù)據(jù)庫(kù)中的既往關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，GLP1R變異rs10305420的T等位基因與較低的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)、血糖水平及HbA1c相關(guān)，但與吸煙風(fēng)險(xiǎn)輕度升高相關(guān)。在23andMe數(shù)據(jù)庫(kù)中，該變異還與飲食偏好及妊娠晨吐風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。需要指出的是， 該變異在一般人群中與BMI并無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，提示其作用具有明顯的治療情境依賴(lài)性，主要在GLP1藥物干預(yù)條件下顯現(xiàn) 。相比之下，GIPR變異 rs1800437則表現(xiàn)出更廣泛的多效性 ，與BMI、2型糖尿病、血糖以及多種代謝和血液學(xué)指標(biāo)相關(guān)。

應(yīng)用上，研究構(gòu)建了整合遺傳與非遺傳因素的GLP1治療反應(yīng)預(yù)測(cè)模型。療效模型可解釋約25%的BMI下降變異，其中主要貢獻(xiàn)仍來(lái)自非遺傳因素；2型糖尿病、脂肪肝及高血壓均與療效降低相關(guān)。該模型在獨(dú)立EHR數(shù)據(jù)集中得到驗(yàn)證，能夠較好預(yù)測(cè)患者在6個(gè)月時(shí)的減重效果。針對(duì)副作用的預(yù)測(cè)模型中，惡心與嘔吐的曲線下面積分別達(dá)到65.4%和68.0%，但遺傳因素在其中的貢獻(xiàn)相對(duì)有限。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn) GLP1類(lèi)減重藥物的個(gè)體差異并非隨機(jī)現(xiàn)象，而在相當(dāng)程度上由藥物靶點(diǎn)基因的遺傳變異所決定 。 GLP1R與GIPR的功能差異不僅影響療效，也塑造副作用譜，并在雙靶點(diǎn)藥物中呈現(xiàn)出特異性調(diào)控模式。 通過(guò)將遺傳信息納入療效預(yù)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有望在未來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)患者用藥反應(yīng)的前瞻性分層，從而推動(dòng)肥胖治療由經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10330-z

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Rodriguez, P. J. et al. Semaglutide vs tirzepatide for weight loss in adults with overweight or obesity.JAMA Intern. Med.184, 1056–1064 (2024).

2. Wilding, J. P. H. et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity.New Engl. J. Med.384, 989–1002 (2021).

3. Montero, A., Sparks, G., Presiado, M. & Hamel, L. KFF Health Tracking Poll May 2024: the public’s use and views of GLP-1 drugs. KFF https://www.kff.org/health-costs/kff-health-tracking-poll-may-2024-the-publics-use-and-views-of-glp-1-drugs/ (2024).

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