科學(xué)家揭開“僵尸細(xì)胞”致命弱點(diǎn)，癌癥治療新希望浮現(xiàn)

腫瘤里有一群既不增殖也不消亡的細(xì)胞，科學(xué)家叫它們衰老細(xì)胞，坊間有人稱之為"僵尸細(xì)胞"。

它們長期以來被認(rèn)為是一類處于灰色地帶的存在，不擴(kuò)張腫瘤，似乎也沒什么直接危害。然而越來越多的證據(jù)表明，這種判斷嚴(yán)重低估了它們的破壞力。來自英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)醫(yī)學(xué)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室和帝國理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)，近日在《自然·細(xì)胞生物學(xué)》上發(fā)表了一項(xiàng)新研究，不僅揭示了衰老細(xì)胞在癌癥中扮演的復(fù)雜角色，更找到了一個(gè)以前從未被充分利用的致命弱點(diǎn)。

"停止分裂"不等于"停止危害"

理解這項(xiàng)研究的關(guān)鍵，首先要糾正一個(gè)直覺上的誤判：不增殖不等于無害。

衰老細(xì)胞停止了自我復(fù)制，但它們還活著，而且還在持續(xù)向周圍的細(xì)胞"分泌信號(hào)"。這些信號(hào)會(huì)刺激附近的正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤生長、加速擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，甚至招募免疫系統(tǒng)中"壞的那一面"，讓本應(yīng)清除腫瘤的免疫反應(yīng)反過來幫倒忙。

化療往往會(huì)誘導(dǎo)更多衰老細(xì)胞產(chǎn)生，這意味著傳統(tǒng)治療方案在殺死一批癌細(xì)胞的同時(shí)，也在無意間制造更多這類助推腫瘤惡化的"幫兇"。

這個(gè)問題促使研究人員開始尋找專門清除衰老細(xì)胞的方法，也就是所謂的"促衰老細(xì)胞凋亡"（senolytic）策略。

10000種化合物的大篩選

為了找到能夠精準(zhǔn)殺死衰老細(xì)胞而不傷害正常細(xì)胞的藥物，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)一萬種化合物進(jìn)行了系統(tǒng)性篩選，聚焦于一類叫做"共價(jià)化合物"的分子，這類分子能與蛋白質(zhì)靶點(diǎn)形成穩(wěn)固的化學(xué)鍵，可以封鎖那些傳統(tǒng)藥物難以觸及的蛋白。

從一萬種候選化合物中，研究團(tuán)隊(duì)最終篩選出四種最有潛力的候選藥物，其中三種作用于同一個(gè)蛋白靶點(diǎn)：GPX4。

GPX4的作用是保護(hù)細(xì)胞免受一種叫做"鐵死亡"（ferroptosis）的細(xì)胞死亡方式的侵害。鐵死亡是近年才被逐漸認(rèn)識(shí)清楚的一種細(xì)胞程序性死亡機(jī)制，由細(xì)胞內(nèi)高濃度鐵和活性氧自由基共同觸發(fā)。衰老細(xì)胞的內(nèi)部恰恰積累了大量鐵和自由基，讓它們天然處于鐵死亡的邊緣，只靠大量產(chǎn)生GPX4來維持平衡，就像一個(gè)人踩著高蹺還要扛著重物，GPX4就是那根維持平衡的撐桿。

一旦用藥物把GPX4這根撐桿抽掉，衰老細(xì)胞內(nèi)部積累的"毒素"就會(huì)在瞬間失控，鐵死亡隨即發(fā)生，而正常細(xì)胞因?yàn)閮?nèi)部鐵和自由基水平正常，GPX4受到抑制后并不會(huì)立刻走向同樣的結(jié)局。

在三種癌癥模型中都看到了效果

研究團(tuán)隊(duì)在三種小鼠癌癥模型中測(cè)試了這批候選藥物，結(jié)果令人振奮：每種模型中，清除衰老細(xì)胞都帶來了明顯的腫瘤縮小和生存期延長。

研究高級(jí)作者、LMS衰老研究小組負(fù)責(zé)人赫蘇斯·希爾教授指出，下一步的關(guān)鍵問題是理解這種策略對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，特別是能否同時(shí)喚醒T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等"好的"免疫力量，形成對(duì)腫瘤的雙重打擊。他還特別提到，如果通過臨床檢測(cè)發(fā)現(xiàn)某位化療患者腫瘤中GPX4的表達(dá)水平異常高，那就意味著這套聯(lián)合用藥策略可能特別適合這位患者，實(shí)現(xiàn)真正意義上的精準(zhǔn)治療。

"靶向衰老是癌癥治療領(lǐng)域的一個(gè)巨大機(jī)會(huì)，"研究第一作者馬里安托尼埃塔·達(dá)姆布羅西奧說，"它最終可以在化療和免疫治療之外，作為一種重要的輔助手段發(fā)揮作用。"

一扇新的治療大門，正在被推開。