Aging Cell丨程潔/李程/顧晉合作揭示衰老肝臟中門靜脈區(qū)肝細胞通過LPIN1促進CD8+?T細胞耗竭

肝臟是人體重要的代謝和免疫器官，隨著年齡增長，肝臟功能下降，肝炎、纖維化、肝硬化及肝細胞癌等疾病風險顯著增加。盡管近年研究提示免疫細胞在肝臟衰老中發(fā)揮重要作用，但系統(tǒng)性的時空動態(tài)變化及其微環(huán)境互作機制仍不清晰。尤其是在衰老肝臟中，T細胞功能如何發(fā)生變化、受何種局部細胞調(diào)控、對肝臟疾病進展有何影響，尚缺乏深入研究。因此，系統(tǒng)研究衰老肝臟中免疫細胞的時空動態(tài)變化及其微環(huán)境互作機制，不僅有助于揭示肝臟衰老的本質(zhì)，也為干預年齡相關(guān)肝病（如肝炎、肝硬化、肝癌）提供了全新視角，具有重大的臨床意義和科學價值。

近日，華中科技大學基礎(chǔ)醫(yī)學院程潔課題組與北京大學生命科學學院李程課題組、北京大學首鋼醫(yī)院顧晉團隊合作在國際期刊Aging Cell以封面論文的形式在線發(fā)表了題為Spatiotemporal transcriptomics characterizes immune microenvironment during mouse liver aging的研究論文。該研究在創(chuàng)新性上實現(xiàn)三大進展：一是從時空轉(zhuǎn)錄組水平系統(tǒng)描繪了衰老肝臟免疫微環(huán)境的動態(tài)演變；二是發(fā)現(xiàn)CD8?T細胞耗竭具有門靜脈區(qū)特異性空間富集特征；三是鑒定出門靜脈旁肝細胞中的LPIN1分子作為誘導T細胞耗竭的關(guān)鍵調(diào)控因子。

為了描繪小鼠肝臟衰老過程中的免疫細胞變化，作者對年輕與年老兩組小鼠進行了單細胞轉(zhuǎn)錄組、單核轉(zhuǎn)錄組和空間轉(zhuǎn)錄組測序。轉(zhuǎn)錄組差異分析發(fā)現(xiàn)T細胞是肝臟衰老過程中變化最大的免疫細胞，耗竭CD8+ T細胞（CD8? Tex）在年老組顯著積累。通過整合多個公共數(shù)據(jù)集，該現(xiàn)象在小鼠和人類多種肝臟疾病（NASH、肝硬化、肝癌）中得到驗證，提示CD8? Tex在肝臟病變中的潛在致病作用。進一步分化軌跡分析發(fā)現(xiàn)，衰老肝臟中CD8? Tex呈現(xiàn)獨特的耗竭分化路徑，與年輕小鼠相比，衰老小鼠的CD8? Tex主要來源于一條上調(diào)Tox、Ptpn22、Lax1等抑制性分子，同時下調(diào)Il7r、Lef1等記憶/干性相關(guān)基因的途徑，導致耗竭程度更高。空間轉(zhuǎn)錄組定位顯示，CD8? Tex特異性地富集于門靜脈區(qū)，而非中央靜脈區(qū)，與門靜脈旁肝細胞呈現(xiàn)顯著的空間共定位。

機制研究發(fā)現(xiàn)衰老門靜脈旁肝細胞通過上調(diào)LPIN1促進CD8? T細胞耗竭。聯(lián)合單核轉(zhuǎn)錄組與空間轉(zhuǎn)錄組差異分析，篩選出調(diào)控甘油三酯合成的關(guān)鍵基因LPIN1在衰老門靜脈旁肝細胞中顯著高表達，且其表達水平與CD8? Tex 特征分數(shù)呈空間正相關(guān)。小鼠體外共培養(yǎng)實驗及敲低/過表達實驗證實，LPIN1是肝細胞誘導T細胞耗竭的關(guān)鍵分子。此外，在老年與年輕人肝臟樣本中，老年組CD8? T細胞浸潤增加、耗竭標志物升高，且門靜脈旁肝細胞中LPIN1表達上調(diào)，與小鼠結(jié)果一致。

該研究整合多組學，系統(tǒng)描繪了肝臟衰老過程中的免疫微環(huán)境時空動態(tài)，揭示了CD8? T細胞耗竭的區(qū)域特異性及其細胞內(nèi)外誘導因素。LPIN1作為門靜脈旁肝細胞調(diào)控T細胞耗竭的關(guān)鍵分子，為延緩肝臟衰老相關(guān)免疫功能障礙、治療年齡相關(guān)肝病提供了潛在新靶點。此外，研究采用的時空轉(zhuǎn)錄組分析策略為其他器官衰老及疾病微環(huán)境的解析提供了范式參考。

圖1. 多組學分析探究CD8+ T細胞耗竭的因素。實驗驗證衰老肝臟中門靜脈區(qū)肝細胞通過LPIN1促進CD8+ T細胞耗竭。CD8+ T細胞耗竭與肝臟疾病進展正相關(guān)。

華中科技大學基礎(chǔ)醫(yī)學院程潔副教授、北京大學生命科學學院李程研究員以及北京大學首鋼醫(yī)院顧晉教授為本文的共同通訊作者。華中科技大學基礎(chǔ)醫(yī)學院碩士研究生盧佳華和北京大學王毓倩博士為本文的共同第一作者。北京大學已畢業(yè)博士生趙文雪、北京大學本科生趙子豪以及北京大學首鋼醫(yī)院醫(yī)師高兆亞為該工作提供了重要幫助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1111/acel.70482

程潔課題組專注于探索免疫、代謝與衰老之間的奧秘，尤其關(guān)注免疫衰老與慢性炎癥的分子機制，以及腫瘤免疫逃逸與新療法靶點的發(fā)現(xiàn)。我們善于將代謝組學、單細胞與空間組學、CRISPR 篩選和人工智能等前沿工具結(jié)合起來，推動基礎(chǔ)研究走向疾病干預和臨床應用。期待有化學背景，有志于研究逆轉(zhuǎn)衰老、增強腫瘤治療的優(yōu)秀人才加入!

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