Mol?Psychiatry綜述丨楊建軍/橋本謙二團(tuán)隊發(fā)表專家評述：納米顆粒在精神與神經(jīng)疾病治療中的臨床創(chuàng)新與未來發(fā)展方向

精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茨海默病和帕金森病等）病理機(jī)制復(fù)雜、異質(zhì)性強(qiáng)，目前仍存在巨大的臨床治療缺口。由于血腦屏障（ Blood-brain barrier, BBB ）的阻礙，傳統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ Central nervous system, CNS ）藥物入腦效率極低，且常伴隨嚴(yán)重的全身副作用。

面對這一長期存在的藥物治療難題，納米顆粒（ Nanoparticles, NPs ）憑借其可調(diào)控的理化性質(zhì)，為 CNS 靶向遞送提供了新的工具。近日，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 楊建軍 教授團(tuán)隊聯(lián)合日本千葉大學(xué)Kenji Hashimoto教授在Molecular Psychiatry上發(fā)表了題為Clinical innovations and future directions of nanoparticles in the treatment of psychiatric and neurological disorders的綜述文章，系統(tǒng)梳理了不同納米顆粒在精神與神經(jīng)疾病中的前沿進(jìn)展，客觀評估了納米藥物臨床轉(zhuǎn)化面臨的壁壘，并前瞻性地探討了靶向“腸-腦軸”的納米干預(yù)策略。

一、 納米顆粒的結(jié)構(gòu)設(shè)計與遞送機(jī)制

該綜述首先歸納了當(dāng)前主流的納米顆粒類型，包括脂質(zhì)類（ LNPs/ 脂質(zhì)體）、聚合物類、無機(jī)類（如金、二氧化硅、磁性 NPs ）以及復(fù)合納米顆粒。

圖一 納米顆粒的結(jié)構(gòu)示意圖

在 CNS 藥物遞送中，納米顆粒的最大優(yōu)勢在于其表面易于功能化修飾。通過修飾特定配體（如胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白），納米顆粒能“偽裝”成必需營養(yǎng)物質(zhì)，利用受體介導(dǎo)的胞吞作用，在不破壞 BBB 完整性的前提下安全入腦。聯(lián)合修飾不同配體的雙 / 多靶向系統(tǒng)，能實(shí)現(xiàn)“跨越 BBB+ 精準(zhǔn)定位病理部位（如 Aβ 斑塊、受損神經(jīng)元）”的深度靶向治療。

圖二 納米顆粒跨越血腦屏障及靶向治療的機(jī)制圖

此外，基于疾病的病理節(jié)律，納米系統(tǒng)可被設(shè)計為對 pH 值、特定酶或光磁等刺激響應(yīng)的“智能開關(guān)”，實(shí)現(xiàn)按需釋放。部分材料（如磁性 NPs 、量子點(diǎn)）還被廣泛應(yīng)用于增強(qiáng)影像學(xué)檢測，提升了 CNS 疾病的早期診療。

圖三 納米顆粒的刺激響應(yīng)性控釋及在 CNS 疾病診斷中的應(yīng)用

二、納米顆粒 在常見精神與神經(jīng)疾病中的臨床前探索

該綜述系統(tǒng)總結(jié)了納米技術(shù)在以下四類常見 CNS 疾病動物模型中的研究進(jìn)展：

1. 抑郁癥： 傳統(tǒng)抗抑郁藥常面臨生物利用度低和起效慢的困境。研究表明，納米載體（如包裹氟西汀的殼聚糖 NPs ）能顯著增強(qiáng)抗抑郁藥的腦內(nèi)遞送。此外，針對神經(jīng)炎癥這一重要病理機(jī)制，光響應(yīng)型納米系統(tǒng)（ CAR-M-UZPM ）可在特定光照下精準(zhǔn)釋放包載的褪黑素，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥極化；而負(fù)載艾司氯胺酮的納米水凝膠則實(shí)現(xiàn)了局部長效緩釋，有效延長了抗抑郁作用。

圖四 CAR-M-UZPM 系統(tǒng)在抑郁癥中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

2 . 精神分裂癥： 針對抗精神病藥物溶解度差及首過代謝明顯的問題，脂質(zhì)或聚合物納米載體不僅能提升其生物利用度，還可結(jié)合經(jīng)鼻給藥途徑繞過 BBB ，直達(dá)大腦，從而降低全身非特異性分布。

3 . 阿爾茨海 默 病 (AD) ： 針對 AD 復(fù)雜的病理，納米技術(shù)展現(xiàn)出了 “ 多管齊下 ” 的潛力。例如，雙重靶向的聚合物納米顆粒能 穿過 BBB 并且 將 BACE1 siRNA 精準(zhǔn)遞送至神經(jīng)元內(nèi)部，從基因?qū)用鏈p少 Aβ 生成。此外，一些具有抗氧化和光熱特性的新型納米材料（如二硫化鉬量子點(diǎn)），在特定光源輔助下，不僅能有效抑制 Aβ 聚集，還能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，顯著改善 AD 模型小鼠的認(rèn)知功能。

圖五 基于納米顆粒的多靶點(diǎn)策略治療 AD 的示意圖

4 . 帕金森病 (PD) ： 納米包封技術(shù)能有效保護(hù)左旋多巴等傳統(tǒng)藥物免受外周降解，實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)局部控釋。更具突破性的是，針對導(dǎo)致 PD 的 α- 突觸核蛋白異常聚集，體積更小、穿透力更優(yōu)的納米抗體能夠直達(dá)神經(jīng)元內(nèi)部，精準(zhǔn)結(jié)合并清除胞內(nèi)致病蛋白，為從根源上干預(yù) PD 進(jìn)程開辟了全新路徑。

三、基于“腸 - 腦軸”的納米調(diào)節(jié)策略

除直接靶向中樞外，該綜述將視角延伸至“腸 - 腦軸”。腸道微生態(tài)失衡與認(rèn)知衰退及神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。借助納米載體的保護(hù)，口服的益生菌、小分子藥物及微生物代謝物等能夠免受胃酸侵蝕，被精準(zhǔn)靶向遞送至腸道的特定區(qū)域。這種外周干預(yù)策略旨在重塑腸道微生態(tài)平衡、降低全身炎癥水平，進(jìn)而通過迷走神經(jīng)等途徑間接修復(fù)受損的腸腦信號傳導(dǎo)。因此，相較于直接跨越 BBB ，靶向腸道的納米策略在臨床操作性和安全性上展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。

圖六 聚焦于腸 - 腦軸的納米調(diào)節(jié)策略

四、臨床轉(zhuǎn)化瓶頸與未來思考

盡管臨床前研究論據(jù)充分，但 CNS 納米藥物臨床轉(zhuǎn)化仍處于早期階段。目前僅有少數(shù)候選藥物（如用于 PD/MS 的金納米顆粒 CNM-Au8 、用于 AD 的脂質(zhì)鋰制劑等）進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

作者客觀剖析了其中的轉(zhuǎn)化壁壘，包括動物與人類在 BBB 完整性和免疫反應(yīng)上的種屬差異、人體血液中“蛋白冠（ Protein corona ）”效應(yīng)對靶向配體的遮蔽，以及納米材料的長期生物安全性。

為了提高轉(zhuǎn)化成功率，作者提出以下建議：

● 加強(qiáng)藥代 / 藥效動力學(xué)（ PK/PD ）的定量研究：明確制劑特性與腦間質(zhì)液中藥物真實(shí)暴露量的關(guān)聯(lián)。

● 遵循質(zhì)量源于設(shè)計（ QbD ）原則：嚴(yán)格控制批次間差異，確保放大生產(chǎn)的穩(wěn)定性。

● 優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計：考慮到不同患者在病理生理特征（如 BBB 通透性與免疫狀態(tài)）上的異質(zhì)性，建議結(jié)合生物標(biāo)志物進(jìn)行患者分層及自適應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計，并開展長期的安全性隨訪。

總 結(jié)

納米顆粒在精神與神經(jīng)疾病的治療中展現(xiàn)出突破血腦屏障、優(yōu)化中樞藥物暴露以及實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)精準(zhǔn)干預(yù)的巨大潛力。然而，從實(shí)驗(yàn)室走向臨床仍是一場漫長的接力。未來的發(fā)展需要材料學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、藥劑學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的深度交叉，在確保安全性和工藝可控的前提下穩(wěn)步推進(jìn)，真正將“前沿概念”轉(zhuǎn)化為患者手中的“治療希望”。

朱婷婷 博士 為該 綜述 第一作者， 楊建軍 教授、 橋本謙二 教授為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03603-6

制版人：十一

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