Mol Ther丨羅振革團(tuán)隊鑒定阿爾茨海默病干預(yù)新靶點(diǎn)，聚焦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬調(diào)控

阿爾茨海默病 （ Alzheimer ’ s disease, AD ） 作為最常見的老年神經(jīng)退行性疾病，隨著人口老齡化加劇，正成為全球公共衛(wèi)生的重要挑戰(zhàn)。時至今日，人們依舊未能完全厘清其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，臨床也始終缺乏能有效延緩病情、改善患者認(rèn)知的治療手段。近年來，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬 （ ER- phagy ） 失衡與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)逐漸受到關(guān)注，但其具體調(diào)控機(jī)制及靶向應(yīng)用價值仍待進(jìn)一步闡明。

近日，上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院羅振革教授團(tuán)隊在Molecular Therapy在線發(fā)表題為SEC62-mediated ER-Phagyactivation alleviates Alzheimer’s disease pathology and restores cognitive function in 5×FAD mice的研究論文。該研究揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體SEC62在阿爾茨海默病中的關(guān)鍵調(diào)控功能。研究發(fā)現(xiàn)，通過靶向激活SEC62依賴的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬通路，可有效緩解模型小鼠的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、清除AD密切相關(guān)的Aβ斑塊并抑制神經(jīng)炎癥，最終改善其認(rèn)知衰退表型，為疾病干預(yù)提供新的思路與理論依據(jù)。

為深入探索內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài) 失衡與 AD 疾病進(jìn)程 的內(nèi)在聯(lián)系，研究團(tuán)隊使用多研究體系，通過分析 AD 患者來源 iPSC 分化神經(jīng)元、臨床人腦測序數(shù)據(jù)集，以及 5 × FAD 轉(zhuǎn)基因 AD 小鼠模型進(jìn)行 了 系統(tǒng)分析 。 實驗結(jié)果證實，在 AD 病理狀態(tài)下，神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)遭到嚴(yán)重破壞，不僅出現(xiàn)持續(xù)性過度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)也發(fā)生明顯破損，進(jìn)一步加劇神經(jīng)元功能損傷，推動疾病進(jìn)展。

那么，作為維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的核心途徑，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬在這一過程中是否也發(fā)生了異常改變？帶著這一問題，研究人員借助內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬特異性探針，對 5 × FAD 小鼠神經(jīng)元進(jìn)行檢測。對比野生型小鼠后發(fā)現(xiàn)， AD 病理條件下，神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬活性顯著降低，這套負(fù)責(zé)清理受損內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的 “修復(fù)系統(tǒng)”，出現(xiàn)了明顯的功能缺陷，無法有效維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。

由于目前缺乏有效的針對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的特異性激活劑，因此，研究人員嘗試通過上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬通路中的關(guān)鍵受體分子，來實現(xiàn)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬水平的有效誘導(dǎo)與上調(diào)。研究團(tuán)隊通過組學(xué)分析和篩選發(fā)現(xiàn)，多個介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的關(guān)鍵受體，在 AD 病變體系中表達(dá)均出現(xiàn)下調(diào)；經(jīng)過體外功能實驗驗證，最終鎖定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體 SEC62 。

隨后，研究團(tuán)隊采用鞘內(nèi) AAV 靶向遞送技術(shù)，在 5 × FAD 小鼠腦內(nèi)特異性過表達(dá) SEC62 ，以此探究其對 AD 病理的干預(yù)效果。結(jié)果顯示，上調(diào) SEC62 可有效激活神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬活性，緩解過度激活的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。病理檢測發(fā)現(xiàn)， SEC62 過表達(dá)能顯著減少大腦皮層、海馬等關(guān)鍵腦區(qū) A β 淀粉樣斑塊沉積，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，改善腦內(nèi)慢性神經(jīng)炎癥微環(huán)境。行為學(xué)檢測結(jié)果則進(jìn)一步證實， SEC62 過表達(dá)可顯著改善 AD 小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶、工作記憶及物體識別記憶能力，且不會對小鼠運(yùn)動能力、情緒狀態(tài)產(chǎn)生不良影響。

通過定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究人員進(jìn)一步揭示了 SEC62 的分子調(diào)控作用可能是通過多維度調(diào)控 AD 相關(guān)的異常分子網(wǎng)絡(luò)，來緩解 AD 病理過程。

為進(jìn)一步驗證 SEC62 發(fā)揮作用的核心機(jī)制，研究人員構(gòu)建了 SEC62 功能結(jié)構(gòu)域突變體，破壞其介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的關(guān)鍵位點(diǎn)，實驗結(jié)果顯示，當(dāng)該關(guān)鍵結(jié)構(gòu)被破壞后， SEC62 改善病理損傷、緩解 AD 病變的保護(hù)效果顯著削弱，明確證實 SEC62 對阿爾茨海默病的治療作用，高度依賴于對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的特異性激活。

綜上，該研究闡明了 SEC62 介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬在 AD 進(jìn)程中的重要保護(hù)作用，為解析阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制、研發(fā)新型靶向干預(yù)手段開辟了全新思路。研究者同時客觀指出現(xiàn)有工作的局限性：本研究僅聚焦單一內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體開展探究，尚未解析其他同源分子的協(xié)同調(diào)控作用。后續(xù)團(tuán)隊將繼續(xù)深入挖掘內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，推動靶向干預(yù)靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化研究，以期為阿爾茨海默病的臨床防治提供更加完善的理論依據(jù)與實驗基礎(chǔ)。

上海科技大學(xué)生命學(xué)院羅振革教授為本研究的通訊作者，博士研究生黃晶為論文的第一作者，上海科技大學(xué)為第一完成單位。

論文鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001626003023

制版人：十一

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