JGG｜徐湘民團隊聯合多中心揭示血紅蛋白H病臨床異質性的遺傳基礎

血紅蛋白 H (HbH) 病是 α- 地中海貧血的一種亞型，通常由四個 α- 珠蛋白基因中的三個發生遺傳缺陷所致。該病臨床表現異質性極高，輕度患者呈現無癥狀貧血，重度則表現為需要定期輸血的嚴重貧血。然而，導致這種臨床異質性的遺傳因素尚不明確。精準預測患兒出生后的表型嚴重程度，是指導產前遺傳咨詢和臨床決策的關鍵，但目前仍面臨巨大挑戰。

近日 ， Journal of Genetics and Genomics 在線發表南方醫科大學 徐湘民 教授團隊題為 Genetic dissection of clinical heterogeneity in Hemoglobin H patients by targeted long-read sequencing 的研究論文。 該研究通過靶向長讀長測序技術 ， 對 591 名 HbH 病患者進行深入的遺傳分析 ， 系統揭示了 α/β- 珠蛋白基因簇及關鍵紅系基因的變異與單倍型在調控疾病臨床異質性中的作用 ， 為 HbH 病的精準診斷和遺傳咨詢提供重要依據 。

該研究聯合廣東、廣西、湖南、江西、福建五省 20 余家臨床中心及貝瑞基因共同完成。研究團隊首先對多中心招募的 591 名 HbH 病患者進行詳細的臨床表型分析。結果表明，非缺失型 HbH 病患者 ( 如 -- SEA /α CS α) 的臨床表現顯著重于缺失型患者 ( 如 -- SEA /-α 3.7 α) ，且前者表現出更寬泛的表型譜。通過靶向長讀長測序技術，團隊不僅精準鑒定 了常見的 α- 地貧突變及其斷裂點，還從群體遺傳學角度證實，共遺傳 β- 地貧突變對 HbH 病患者的臨床癥狀具有顯著的 “ 緩解 ” 作用，表現為更高的血紅蛋白水平、更低的輸血頻率和血清鐵蛋白水平，且這一效應在缺失型 HbH 病患者中尤為明顯 。

研究團隊進一步利用長讀長測序獲得的單倍型數據，聚焦于 α- 珠蛋白基因簇的遠端增強子 HS40 ，發現該區域存在四種主要的單倍型 (S1–S4) ，其中 S4 單倍型與患者發病年齡更晚顯著相關，提示其可能是一個保護性遺傳標記。此外，研究還評估了 BCL11A 和 MYB-HBS1L 等已知血紅蛋白轉換調控因子的功能突變對 HbH 病患者的影響。值得注意的是，盡管這些突變對 β- 地貧患者的表型有顯著改善作用，但對 HbH 病患者的臨床嚴重程度和血紅蛋白水平無顯著影響，揭示了不同貧血類型之間遺傳修飾機制的差異 。

研究總流程 圖

綜上所述，該研究通過繪制 HbH 病相關遺傳變異和單倍型圖譜，為解析其臨床異質性提供了新見解，并為制定精準的產前診斷及遺傳咨詢策略奠定了重要基礎 。

南方醫科大學基礎醫學院 葉宇華 博士、博士研究生 牛超 和北京貝瑞和康生物技術有限公司 毛愛平 博士為該論文共同第一作者。南方醫科大學基礎醫學院 徐湘民 教授為通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jgg.2026.04.011

制版人：十一

參考文獻

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DOI ： 10.1016/j.jgg.2026.04.011

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