JEM |?周潔團隊合作揭示BACH2-PPARγ軸調控ILC3線粒體代謝新機制，為IBD精準干預提供靶點

炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease,IBD），包括克羅恩病（Crohn's disease,CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC），是一類由遺傳易感、環境因素、腸道菌群紊亂及免疫失調共同驅動的慢性復發性胃腸道炎癥性疾病，全球累及數百萬患者。3型固有淋巴細胞（Group 3 Innate Lymphoid Cells,ILC3）作為腸道黏膜固有層的關鍵免疫組分，通過分泌IL-22和IL-17A等效應分子維持上皮屏障完整性和菌群穩態。臨床研究表明，IBD患者腸道ILC3數量減少及功能受損與疾病進展密切相關，但調控ILC3穩態的分子機制仍待闡明。如何有效維持炎癥微環境中ILC3的代謝適應性與效應功能，是當前IBD免疫治療領域的重要科學問題。

2026年4月28日，天津醫科大學周潔教授與合作者在Journal of Experimental Medicine （JEM）在線發表研究論文 BACH2 controls ILC3 function via PPARγ-dependent mitochondrial metabolism。該研究系統闡明了轉錄因子BACH2作為ILC3細胞代謝-功能偶聯的關鍵調控節點，通過直接調控PPARγ轉錄維持線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）效率，并證實PPARγ激動劑羅格列酮（rosiglitazone）可逆轉BACH2缺陷導致的免疫代謝失衡，為IBD的代謝免疫干預提供了理論依據與潛在治療策略。

臨床發現：BACH2表達與IBD疾病狀態負相關

研究團隊首先整合IBD患者腸道活檢樣本的單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）數據與流式細胞術分析，發現相較于健康對照，活動期IBD患者腸道固有層ILC3亞群中BACH2表達水平顯著下調。利用Bach2eGFP報告基因小鼠構建的DSS急性結腸炎模型進一步證實，腸道炎癥微環境可誘導ILC3細胞BACH2表達降低，提示BACH2可能是調控ILC3功能穩態的關鍵分子開關。

功能驗證：BACH2維持ILC3抗腸炎效應功能

為明確BACH2在ILC3中的細胞自主性功能，研究團隊構建了ILC3特異性Bach2條件性敲除小鼠（Bach2fl/flRorcCre，簡稱Bach2ΔRorc）。在DSS誘導的結腸炎模型中，Bach2ΔRorc小鼠表現出體重丟失加劇、結腸長度縮短及組織病理損傷加重等表型，提示ILC3缺失 BACH2導致腸道炎癥失控。深入機制研究發現，敲除BACH2顯著抑制ILC3分泌IL-17A和IL-22的能力，并損害其維持上皮屏障功能。通過骨髓移植嵌合體實驗與ILC3過繼轉移實驗，證實BACH2以細胞內在（cell-intrinsic）方式調控ILC3效應功能，進而發揮黏膜免疫保護作用。

機制解析：BACH2-PPARγ-OXPHOS代謝軸的層級調控

為揭示BACH2調控ILC3功能的分子機制，研究團隊采用SMART-seq2轉錄組測序分析發現，BACH2缺失導致ILC3細胞中線粒體功能相關基因集的富集顯著減少，尤其影響氧化磷酸化（OXPHOS）通路活性。細胞能量代謝分析進一步證實，BACH2缺陷的ILC3細胞表現為線粒體數量減少、膜電位降低、活性氧（ROS）異常堆積及ATP生成效率下降，提示線粒體代謝重編程障礙。

通過染色質可及性測序（ATAC-seq）與靶點切割和標簽化測序（CUT&Tag）的聯合分析，研究團隊鑒定出BACH2直接結合在過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Pparg）基因的啟動子區域，并通過轉錄激活維持PPARγ表達。功能拯救實驗證實，過表達PPARγ可逆轉BACH2缺失導致的線粒體OXPHOS缺陷，說明PPARγ是介導BACH2代謝調控功能的核心效應分子。

轉化應用：靶向PPARγ重編程ILC3代謝干預IBD

基于上述發現，研究團隊探索了臨床已獲批的PPARγ激動劑羅格列酮（rosiglitazone，一種噻唑烷二酮類降糖藥）對IBD的治療潛力。結果表明，羅格列酮處理能夠恢復Bach2ΔRorc小鼠ILC3的線粒體功能，并顯著提升IL-22分泌水平。在DSS誘導結腸炎模型中，羅格列酮灌胃給藥能顯著緩解腸道炎癥損傷。關鍵的是，在ILC3特異性PPARγ敲除（PPARγΔRorc）小鼠中，羅格列酮的保護效應完全消失，證實羅格列酮通過特異性激活ILC3內PPARγ發揮代謝重塑與免疫調節功能，而非通過其他細胞產生脫靶效應。

研究總結與臨床意義

該研究建立了"轉錄調控-代謝重編程-效應功能"的層級調控模型，闡明BACH2-PPARγ-OXPHOS軸是維持ILC3細胞代謝適應性與黏膜穩態的核心通路。這不僅揭示了IBD中ILC3功能耗竭的新機制，更重要的是提出了老藥新用（drug repositioning）策略——通過PPARγ激動劑靶向重編程ILC3線粒體代謝，為IBD患者（尤其是BACH2低表達的亞群）提供了精準干預的新方向。

https://doi.org/10.1084/jem.20251918

制版人： 十一

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