丙肝疫苗研發(fā)卡在哪？Nature 頂刊給了這些破局答案

來(lái)源：市場(chǎng)資訊

（來(lái)源：藥時(shí)空）

一、有了特效藥，為啥我們還死磕丙肝疫苗？

全球近5000 萬(wàn)人感染 HCV，每年約 100 萬(wàn)新增感染、24.2 萬(wàn)人因此死亡。它主要通過(guò)血液傳播，共用針頭、不安全醫(yī)療操作、高危性行為都是主要傳播途徑，還存在母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)。

很多人疑惑，丙肝有直接抗病毒藥物（DAA），治愈率超 95%，為啥非要做疫苗？其實(shí)真相很扎心，全球新感染的速度，早已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)患者被治愈的速度。

DAA 的普及還有太多現(xiàn)實(shí)阻礙。中低收入國(guó)家的患者大多買不起高價(jià)藥，還有專利限制、醫(yī)療基建不足的問(wèn)題。同時(shí)，病毒還會(huì)出現(xiàn)耐藥突變，特效藥從來(lái)不是萬(wàn)能的。

更關(guān)鍵的是，高危人群就算被治愈，也極易再次感染。DAA 清除病毒后，人體免疫應(yīng)答沒(méi)法恢復(fù)到自發(fā)清除病毒的水平，身體始終沒(méi)有建立起長(zhǎng)期防御屏障。

就像咱們平時(shí)感冒，吃藥能治好當(dāng)下的癥狀，卻沒(méi)法幫身體建起長(zhǎng)期防護(hù)。疫苗的作用，就是讓免疫系統(tǒng)提前 “認(rèn)識(shí)” 病毒，真遇到入侵時(shí)，能第一時(shí)間把病毒清除。

二、疫苗研發(fā)的核心：找對(duì)免疫系統(tǒng)的 “攻擊靶點(diǎn)”

做疫苗，本質(zhì)就是給免疫系統(tǒng)找精準(zhǔn)的 “靶子”。HCV 感染后，約 25% 的人能自發(fā)清除病毒，靠的就是強(qiáng)勁的體液免疫和細(xì)胞免疫，疫苗設(shè)計(jì)的核心，就是復(fù)刻這種天然保護(hù)力。

體液免疫的核心，是誘導(dǎo)出廣譜中和抗體（bNAbs）。它的核心靶點(diǎn)是 HCV 的E1E2 包膜糖蛋白，尤其是 E2 蛋白。病毒正是靠這兩個(gè)蛋白結(jié)合肝細(xì)胞的 CD81 受體，完成細(xì)胞入侵。

E2 蛋白里有多個(gè)高度保守的表位，是廣譜中和抗體的核心結(jié)合位點(diǎn)，包括AS412、AS434、AR3等區(qū)域。這些位點(diǎn)在不同病毒基因型里高度保守，也是結(jié)構(gòu)疫苗設(shè)計(jì)的核心錨點(diǎn)。

但病毒也極其 “狡猾”。E2 蛋白的HVR1 高變區(qū)，就是典型的免疫誘餌。它不僅變異極快，還會(huì)屏蔽保守的中和表位，讓抗體找不到攻擊靶點(diǎn)，這也是疫苗研發(fā)的核心難點(diǎn)之一。

表 1 HCV 包膜蛋白表位及對(duì)應(yīng)中和抗體

除了體液免疫，細(xì)胞免疫更是控制病毒的關(guān)鍵。能自發(fā)清除病毒的人群，都有強(qiáng)勁、廣譜的 CD4 + 和 CD8+T 細(xì)胞應(yīng)答。T 細(xì)胞能直接殺死被感染的肝細(xì)胞，還能分泌抗病毒細(xì)胞因子。

T 細(xì)胞疫苗的核心靶點(diǎn)，是 HCV 的非結(jié)構(gòu)蛋白，包括 NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B。這些蛋白對(duì)病毒復(fù)制至關(guān)重要，里面有大量保守的 T 細(xì)胞表位，變異會(huì)讓病毒失去活性，很難發(fā)生免疫逃逸。

宿主遺傳因素也直接影響感染結(jié)局。IFNL 基因多態(tài)性、HLA 單倍型，和病毒清除概率強(qiáng)相關(guān)。比如 HLA-B27、B57 等位基因，能顯著提升自發(fā)清除率，也給疫苗設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵思路。

三、當(dāng)下的 HCV 疫苗研發(fā)，都有哪些靠譜路線？

目前 HCV 疫苗研發(fā)管線已經(jīng)非常豐富，不同技術(shù)路線各有優(yōu)勢(shì)，從傳統(tǒng)滅活疫苗到當(dāng)下火熱的 mRNA 疫苗，都有亮眼的臨床前和臨床數(shù)據(jù)。

滅活全病毒疫苗是經(jīng)典路線，能誘導(dǎo)跨基因型的廣譜中和抗體，同時(shí)激活體液和細(xì)胞免疫，在動(dòng)物模型里，效果遠(yuǎn)超重組蛋白疫苗。

亞單位疫苗是研發(fā)最成熟的路線之一，核心用 E1E2 蛋白作為免疫原，搭配新型佐劑，能誘導(dǎo)強(qiáng)勁的中和抗體。多價(jià)亞單位疫苗可解決病毒基因型多樣性問(wèn)題，目前已進(jìn)入 I 期臨床。

病毒載體疫苗的核心優(yōu)勢(shì)是誘導(dǎo)超強(qiáng) T 細(xì)胞應(yīng)答。常用的 ChAd3+MVA 異源初免 - 加強(qiáng)方案，能誘導(dǎo)持久的 HCV 特異性 T 細(xì)胞記憶，目前已完成 II 期臨床試驗(yàn)。

病毒樣顆粒（VLP）疫苗已在乙肝、HPV 上驗(yàn)證成功，能把病毒抗原以天然結(jié)構(gòu)展示，同時(shí)激活體液和細(xì)胞免疫，四價(jià) VLP 疫苗已在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)多基因型保護(hù)。

mRNA 疫苗是當(dāng)下最受關(guān)注的路線。新冠疫情讓這項(xiàng)技術(shù)完全成熟，它能快速設(shè)計(jì)生產(chǎn)，還能在一個(gè)制劑里整合多個(gè)基因型抗原，完美適配 HCV 高變異特性，臨床前數(shù)據(jù)表現(xiàn)亮眼。

表2 全球 HCV 疫苗候選管線匯總

四、研發(fā)的 “攔路虎”，我們?cè)撛趺雌凭郑?/p>

HCV 疫苗研發(fā)多年未成功，核心有三大攔路虎。第一個(gè)就是病毒超高的遺傳多樣性，它有 8 個(gè)主要基因型、100 多個(gè)亞型，變異率和流感相當(dāng)，遠(yuǎn)超乙肝和 HIV，廣譜疫苗研發(fā)難度極大。

第二個(gè)難點(diǎn)，是保護(hù)性免疫標(biāo)志物不明確。我們到底需要多高的抗體滴度、多強(qiáng)的 T 細(xì)胞應(yīng)答才能實(shí)現(xiàn)保護(hù)，目前沒(méi)有統(tǒng)一答案，也沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法，很難橫向?qū)Ρ炔煌呙绲男Ч?/p>

第三個(gè)難點(diǎn)，是缺乏靠譜的體內(nèi)模型。黑猩猩是唯一能被 HCV 感染的非人靈長(zhǎng)類，如今因倫理問(wèn)題禁用。人源化肝臟小鼠有免疫缺陷，沒(méi)法評(píng)價(jià)疫苗的免疫保護(hù)效果，給研發(fā)造成巨大阻礙。

其實(shí)破局方向，頂刊里也給得很明確。首先用結(jié)構(gòu)疫苗學(xué) + AI 大模型，設(shè)計(jì)能穩(wěn)定展示保守表位的免疫原，精準(zhǔn)誘導(dǎo)廣譜中和抗體，避開(kāi)病毒的免疫誘餌。

然后是建立標(biāo)準(zhǔn)化的免疫檢測(cè)體系，統(tǒng)一中和抗體、T 細(xì)胞應(yīng)答的檢測(cè)方法和參考品，讓不同實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果可橫向?qū)Ρ?，大幅加快研發(fā)效率。

還有受控人體感染模型（CHIM），在嚴(yán)格的倫理和安全管控下，給健康志愿者感染特征明確的 HCV 毒株，能快速拿到疫苗保護(hù)力數(shù)據(jù)，大幅縮短研發(fā)周期，是未來(lái)的關(guān)鍵方向。

每次看這類綜述都感觸很深，我們總覺(jué)得丙肝有特效藥就萬(wàn)事大吉，可在世界的很多角落，還有千萬(wàn)人被這個(gè)病毒困擾。

疫苗，從來(lái)都是人類消滅傳染病最有力的武器。從天花到脊灰，再到乙肝，都是如此?？粗@些不斷迭代的技術(shù)和突破，我始終相信，有效的丙肝疫苗，離我們真的不遠(yuǎn)了。

也建議大家多關(guān)注這類被忽視的傳染病研發(fā)進(jìn)展，每一次小小的科研突破，最終都會(huì)匯聚成改變?nèi)祟惤】档木薮罅α俊?/p>