百濟(jì)138億大手筆，三抗賽道變了

作者 | 草履蟲

編輯 | 鄭瑤

4月27日，百濟(jì)神州披露了一筆138億的大手筆交易。

其全資子公司與華輝安健簽署合作協(xié)議，獲得后者PD-1/CTLA-4/VEGF-A三抗HH160的全球獨(dú)家選擇權(quán)。交易結(jié)構(gòu)是典型的早期資產(chǎn)BD，如果行使選擇權(quán)，華輝安健還可獲得1億美元行權(quán)付款；后續(xù)開(kāi)發(fā)及監(jiān)管里程碑最高3.74億美元，銷售里程碑最高15.3億美元，另有分級(jí)許可使用費(fèi)。合計(jì)潛在金額超過(guò)20億美元，約合人民幣138億元（圖1）。

圖1.百濟(jì)神州與華輝安健簽訂合作協(xié)議

圖片來(lái)源：百濟(jì)神州官網(wǎng)

過(guò)去兩年，PD-1/VEGF雙抗已經(jīng)被MNC掃過(guò)一輪。康方、普米斯、三生、榮昌等中國(guó)資產(chǎn)陸續(xù)被海外藥企重金引進(jìn)，二代IO的價(jià)格錨被迅速抬高。但交易熱度越高，擁擠感也越明顯。

百濟(jì)這次沒(méi)有繼續(xù)擠進(jìn)二代IO雙抗牌桌，而是在PD-1和VEGF之外，把CTLA-4也放進(jìn)單一分子里。豪擲138億，提前占住了三抗IO賽道的位置。

01

雙抗卷上天

PD-1/VEGF雙抗這輪熱潮，繞不開(kāi)康方生物。

2022年，康方把依沃西單抗的海外權(quán)益授權(quán)給Summit，首付款5億美元，交易總額最高50億美元。這筆交易當(dāng)時(shí)刷新了中國(guó)創(chuàng)新藥出海紀(jì)錄，也讓PD-1/VEGF這個(gè)組合第一次被全球市場(chǎng)定價(jià)。

2024年，該藥在中國(guó)獲批，成為全球首個(gè)獲批的PD-1/VEGF雙抗。同年WCLC大會(huì)上，康方公布HARMONi-2研究結(jié)果：在PD-L1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌一線治療中，依沃西單藥把中位PFS從Keytruda的5.82個(gè)月延長(zhǎng)到11.14個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%。這組數(shù)據(jù)改變了市場(chǎng)對(duì)二代IO的預(yù)期。PD-1/VEGF雙抗開(kāi)始被視為有機(jī)會(huì)挑戰(zhàn)K藥的二代IO大藥。

MNC隨后密集進(jìn)場(chǎng)。BioNTech先以8億美元預(yù)付款收購(gòu)普米斯，拿下PD-L1/VEGF雙抗PM8002（BNT327）；2025年，BioNTech又與BMS圍繞BNT327達(dá)成合作，交易總額高達(dá)111億美元。輝瑞則在2025年5月與三生制藥達(dá)成協(xié)議，以12.5億美元首付款、最高48億美元里程碑，以及雙位數(shù)銷售分成，引進(jìn)SSGJ-707的中國(guó)大陸以外全球權(quán)益。艾伯維也從榮昌生物引進(jìn)PD-1/VEGF雙抗RC148，首付款6.5億美元，交易總額最高56億美元。

PD-1/VEGF雙抗成了二代IO最顯眼的賽道。全球大藥企手里的PD-1/VEGF管線，相當(dāng)一部分來(lái)自中國(guó)。

但熱度一高，牌桌就變得擁擠。

據(jù)Sleuth insights的不完全統(tǒng)計(jì)，截止2025年3月，全球在研PD-(L)1/VEGF雙抗達(dá)35款，中國(guó)占據(jù)20款（圖2）。截至2025年10月，約有104項(xiàng)PD-(L)1/VEGF雙抗臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行或計(jì)劃啟動(dòng)，預(yù)計(jì)涉及超過(guò)2.7萬(wàn)名癌癥患者。中國(guó)企業(yè)處在全球開(kāi)發(fā)前列，國(guó)產(chǎn)PD-(L)1/VEGF管線約20條，其中雙抗14條、三抗6條。

圖2.PD-(L)1/VEGF雙抗全球研發(fā)進(jìn)展

數(shù)據(jù)來(lái)源：Sleuth insights

另外PD-(L)1/VEGF雙抗同質(zhì)化問(wèn)題也越來(lái)越嚴(yán)重，結(jié)構(gòu)越來(lái)越相近，適應(yīng)癥越來(lái)越集中，早期ORR越來(lái)越難拉開(kāi)差距。

今年1月底，F(xiàn)DA受理了Summit提交的依沃西上市申請(qǐng)，審評(píng)截止日期定為11月14日。與此同時(shí)，2025年全球III期HARMONi研究中，依沃西在總體生存期數(shù)據(jù)上未達(dá)到預(yù)設(shè)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性閾值。FDA此前曾提示，需要具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的OS獲益來(lái)支持上市授權(quán)。這個(gè)變量，會(huì)影響整個(gè)PD-1/VEGF賽道的監(jiān)管預(yù)期。

因此，單純的對(duì)雙抗賽道進(jìn)行Fast follow已不再輕松。

02

百濟(jì)補(bǔ)短板

百濟(jì)神州不缺成熟產(chǎn)品。澤布替尼已經(jīng)把血液瘤和全球商業(yè)化跑通，替雷利珠單抗也支撐了其實(shí)體瘤免疫治療布局。但問(wèn)題在于，PD-1時(shí)代已經(jīng)過(guò)去了最好的增長(zhǎng)階段。單抗競(jìng)爭(zhēng)過(guò)度，PD-1/VEGF雙抗正在擁擠，百濟(jì)需要新的實(shí)體瘤抓手。

HH160正好落在百濟(jì)需要繼續(xù)補(bǔ)強(qiáng)的實(shí)體瘤方向上。它是華輝安健基于PolyBoost多特異性抗體平臺(tái)開(kāi)發(fā)的六價(jià)對(duì)稱三抗，能夠同時(shí)靶向PD-1、CTLA-4和VEGF-A。這三個(gè)靶點(diǎn)都已經(jīng)被臨床驗(yàn)證的腫瘤免疫及抗血管生成靶點(diǎn)，PD-1負(fù)責(zé)恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性，CTLA-4促進(jìn)T細(xì)胞活化與增殖，VEGF-A中和則抑制腫瘤血管生成、改善腫瘤微環(huán)境。

PD-1/VEGF雙抗解決了實(shí)體瘤治療腫免疫抑制與血管生成的問(wèn)題，CTLA-4的加入將進(jìn)一步增強(qiáng)免疫啟動(dòng)環(huán)節(jié)，覆蓋更完整的腫瘤免疫鏈條。

臨床前研究中，HH160在人外周單核細(xì)胞來(lái)源巨噬細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)的IL-6和IL-8水平低于AK104、AK112及同類三抗HC010，提示其可能降低免疫相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，其對(duì)PD-1/CTLA-4雙陽(yáng)性細(xì)胞的親和力顯著高于AK112，PD-1/CTLA-4功能阻斷效果優(yōu)于PD-1與CTLA-4單抗簡(jiǎn)單混合及同類雙抗。

但對(duì)百濟(jì)來(lái)說(shuō)，本次引入HH160，既是對(duì)替雷利珠單抗的產(chǎn)品梯隊(duì)補(bǔ)充，也是搶占PD-1后時(shí)代免疫治療制高點(diǎn)的關(guān)鍵布局，依托百濟(jì)神州全球臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)，可快速推動(dòng)這款臨床前三抗完成從IND到關(guān)鍵臨床的跨越，尤其針對(duì)PD-1耐藥、冷腫瘤等未滿足需求形成突破。

值得關(guān)注的是，百濟(jì)的BD打法很成熟，百濟(jì)沒(méi)有直接買斷，而是拿全球獨(dú)家選擇權(quán)。2000萬(wàn)美元首付款不多，真正的大頭在里程碑付款。百濟(jì)試圖用較低前期成本，換三抗IO賽道的優(yōu)先權(quán)。

對(duì)華輝安健來(lái)說(shuō)，獲得百濟(jì)青睞，說(shuō)明市場(chǎng)愿意為有明確差異化前沿創(chuàng)新資產(chǎn)買單。中國(guó)創(chuàng)新藥的BD窗口，正在從成熟臨床資產(chǎn)前移到更早階段。

03

三抗卡位

這筆交易是百濟(jì)在實(shí)體瘤方向的一次提前卡位。過(guò)去幾年，中國(guó)創(chuàng)新藥的全球故事主要由ADC和PD-1/VEGF雙抗兩類資產(chǎn)撐起來(lái)。現(xiàn)在，三抗開(kāi)始被擺到同一張桌子上，相較于單抗或雙抗，它有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)同步作用，簡(jiǎn)化給藥，降低治療復(fù)雜度，也可能減少不同藥物聯(lián)合帶來(lái)的藥代差異和毒性疊加。更重要的是，三抗把免疫激活和微環(huán)境重塑做成局部協(xié)同，有望改變部分實(shí)體瘤的治療策略。

截至目前，PD-1/VEGF/CTLA-4三抗還沒(méi)有獲批產(chǎn)品，跑得最快的是基石藥業(yè)CS2009。截至2026年3月中旬，CS2009全球多中心I期臨床已入組113例晚期實(shí)體瘤患者，中位隨訪約6個(gè)月；全球多中心II期臨床已入組85例患者。CS2009計(jì)劃于2026年底前啟動(dòng)首批全球多中心III期臨床，重點(diǎn)布局NSCLC、CRC和SCLC。也就是說(shuō)，三抗賽道已經(jīng)進(jìn)入商業(yè)化兌現(xiàn)的關(guān)鍵階段。

嘉和生物GB268、宏成藥業(yè)HC010則處在更早階段。GB268于2025年7月獲得NMPA臨床批件，目前處于I期擴(kuò)展階段，計(jì)劃2026年下半年在ESMO公布單藥I期數(shù)據(jù)，并啟動(dòng)單藥II期及多瘤種聯(lián)合用藥研究。HC010目前處于臨床I期。二者都圍繞PD-1/VEGF/CTLA-4組合展開(kāi)。

HH160雖然進(jìn)度落后，但它并非傳統(tǒng)三抗的同質(zhì)化設(shè)計(jì)，而是具有差異化設(shè)計(jì)的創(chuàng)新資產(chǎn)。基石CS2009強(qiáng)調(diào)優(yōu)先結(jié)合PD-1和CTLA-4雙陽(yáng)性的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞，同時(shí)盡量弱化對(duì)外周T細(xì)胞CTLA-4通路的干擾。嘉和GB268、宏成HC010均采用弱化CTLA-4外周親和力的設(shè)計(jì)思路來(lái)控制毒性。HH160則選擇高親和力CTLA-4加Fc沉默，并強(qiáng)調(diào)CTLA-4介導(dǎo)VEGF-A內(nèi)吞，形成明顯機(jī)制差異。在三抗賽道，臨床進(jìn)展很重要，但早期資產(chǎn)并非完全沒(méi)有價(jià)值。

但風(fēng)險(xiǎn)同樣存在，三抗制備工藝復(fù)雜，劑量窗口和安全性越需要反復(fù)驗(yàn)證。所以，HH160在引入CTLA-4后是否仍保持可接受安全性？后續(xù)能否在NSCLC、CRC、SCLC等大適應(yīng)癥中跑出明確信號(hào)？都要交給時(shí)間來(lái)驗(yàn)證。

04

結(jié)語(yǔ)

雙抗已經(jīng)證明了中國(guó)資產(chǎn)可以在二代IO里獲得全球定價(jià)。但隨著管線數(shù)量快速增加、結(jié)構(gòu)同質(zhì)化嚴(yán)重、早期ORR難以拉開(kāi)差距，賽道正在進(jìn)入洗牌期。三抗試圖在同一條免疫治療主線上，繼續(xù)往復(fù)雜機(jī)制推進(jìn)。

百濟(jì)需要實(shí)體瘤新抓手，華輝安健需要把早期創(chuàng)新轉(zhuǎn)成產(chǎn)業(yè)價(jià)值。HH160能否在后續(xù)臨床試驗(yàn)中證明其差異化的安全性與療效，將是決定其市場(chǎng)地位的關(guān)鍵。

參考資料

[1]百濟(jì)神州官網(wǎng)

[2]Sleuth insights

[3]各企業(yè)官網(wǎng)和各種公開(kāi)資料等