Autophagy |?朱曉勇/李明清團隊揭示IL33缺失通過乳酸-SNAP29乳?；?自噬軸誘導滋養細胞衰老并促進自然流產新機制

自然流產，尤其是不明原因復發性流產（ URPL ），是生殖醫學領域長期面臨的挑戰，嚴重威脅育齡女性身心健康。盡管已知免疫失衡和內分泌紊亂與此相關，但仍有大量患者發病機制不明，臨床上亟需尋找新的預測指標和干預靶點。近年來，胎盤早衰被認為是導致妊娠失敗的關鍵病理基礎。滋養細胞作為維持妊娠的核心，其代謝穩態與自噬功能如何受損并驅動衰老，一直是生殖免疫學研究的前沿科學問題。

近日，復旦大學附屬婦產科醫院朱曉勇教授與上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院李明清教授團隊合作 ，在Autophagy期刊在線 發表了題為Trophoblast aging driven by IL33 deficiency elevates recurrent pregnancy loss risk through SNAP29lactylation-mediated autophagy impairment的論著，系統闡明了IL33缺失通過觸發“乳酸積累-蛋白乳?；?/strong>-自噬障礙”軸，進而驅動滋養細胞衰老并誘發自然流產的分子機制。

研究團隊首先通過單細胞轉錄組測序（ scRNA -seq ）分析及臨床樣本檢測發現， URPL 患者絨毛組織中 IL33 水平顯著下調，且滋養細胞表現出明顯的衰老表 敲除小鼠模型中，研究人員同樣觀察到了胎盤 早衰 、滋養細胞侵襲受損及胚胎 丟失率 升高的現象，確證了 IL33 在維持妊娠穩態中的關鍵保護作用。在分子機制層面，研究發現衰老的滋養細胞發生了劇烈的代謝重編程，表現為糖酵解異常增強及乳酸大量堆積。蓄積的乳酸通過誘導乳?；?Lactylation ）修飾，精準鎖定并攻擊了自噬系統的關鍵元件 —— 突觸體相關蛋白 29 （ SNAP29 ）。 SNAP29 在 K169 位點發生乳酰化后，其蛋白穩定性大幅下降，并經由蛋白酶體途徑被加速降解。作為介導自噬體與溶酶體融合的 “ 分子拉鏈 ” ， SNAP29 的缺失直接導致了滋養細胞自噬通量的 “ 癱瘓 ” 與線粒體損傷，最終鎖定了細胞衰老的結局。

基于上述機制發現，研究團隊評估了抗衰老策略的干預潛力。結果顯示，應用二甲雙胍或抗衰老組合達沙替尼 + 槲皮素，能顯著改善胎盤代謝微環境，降低 SNAP29 乳酰化水平并重啟自噬流，從而有效逆轉胎盤發育缺陷并降低小鼠流產的發生率。

本研究提出了 “IL33- 代謝重塑 -SNAP29 乳?；?- 自噬障礙 - 胎盤衰老 ” 這一全新的病理邏輯鏈條。這不僅拓展了對代謝產物調控胎盤發育的認知，也為 URPL 的臨床干預提供了從代謝 - 抗衰老角度出發的全新視角。

復旦大學附屬婦產科醫院朱曉勇教授和上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院李明清教授為本文共同通訊作者。復旦大學附屬婦產科醫院陸佳靜博士研究生和盛嫣然博士為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2659946

制版人：十一

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