JCI｜揭祖亮/李珣/史建紅合作鑒定cDC1抗腫瘤免疫新靶點DYRK1A，為癌癥免疫治療提供新策略

樹突狀細胞（DCs）作為專業的抗原遞呈細胞，在啟動抗腫瘤免疫應答中發揮著不可或缺的作用。在各類DC亞群中，1型經典樹突狀細胞（cDC1s）憑借其卓越的交叉呈遞腫瘤抗原及啟動CD8? T細胞的能力，成為抗腫瘤免疫的核心樞紐。然而，在腫瘤微環境中，腫瘤來源的代謝物及微環境信號常常抑制cDC1的功能，導致其抗原遞呈受損并引發免疫耐受。因此，深入解析調控cDC1功能及其與腫瘤微環境互作的分子網絡，對于優化癌癥免疫治療策略具有重要意義。

近日，廈門大學生命科學學院和翔安醫院揭祖亮團隊、廈門大學附屬第一醫院李珣團隊、聯合河北大學附屬醫院史建紅團隊在The Journal of Clinical Investigation發表研究論文DYRK1A enhances antitumor immunity in type 1 conventional dendritic cells via mTORC1 activation。該研究鑒定了激酶DYRK1A在cDC1功能調控中的關鍵作用，并系統闡明了其分子機制及潛在的臨床治療意義。

該研究發現，在腫瘤微環境中，DYRK1A在腫瘤浸潤DCs中呈高表達，其表達水平可被TLR配體、營養物質及T細胞來源信號（如IFN-γ）顯著誘導。通過cDC1特異性敲除Dyrk1a小鼠模型，作者發現：DYRK1A缺失顯著加速腫瘤生長，伴隨腫瘤浸潤CD8? T細胞增殖受損、耗竭標志物（PD-1、TIM-3）上調及效應細胞因子分泌能力下降。轉錄組與流式細胞分析顯示，DYRK1A缺失特異性下調cDC1表面MHC類分子及共刺激分子的表達，而對cDC2亞群無明顯影響。進一步的抗原加工分析表明，DYRK1A缺失促進cDC1溶酶體生物發生與吞噬體酸化，導致外源抗原在溶酶體中被過度降解，從而嚴重削弱依賴蛋白酶體的抗原交叉呈遞能力。

機制研究表明，DYRK1A通過調控TSC2-mTORC1信號軸促進cDC1的成熟與活化。DYRK1A可直接結合TSC2，并特異性磷酸化其Ser540位點。該磷酸化修飾增強了TSC2與E3泛素連接酶HUWE1的結合，誘導TSC2發生泛素化及蛋白酶體降解，從而解除其對mTORC1的抑制作用。遺傳學實驗表明，在Dyrk1a缺失的cDC1中同時敲除Tsc2，可完全恢復mTORC1的激活及cDC1的抗原呈遞功能；而導入模擬磷酸化狀態的TSC2突變體（S540D）則足以重塑cDC1的強效活化狀態。上述結果證實，TSC2是該調控軸中的核心介導因子，而Ser540位點的磷酸化是維持mTORC1活性及cDC1功能的關鍵。

在功能層面，維持DYRK1A-TSC2軸活性可顯著增強cDC1的抗腫瘤免疫反應。 在基于cDC1的過繼細胞治療模型中，Tsc2敲除成功挽救了DYRK1A缺失cDC1的免疫原性缺陷，恢復了腫瘤內效應T細胞的浸潤及腫瘤控制能力。在人類多癌種（如黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌和肺癌等）TCGA及單細胞測序數據中，cDC1中DYRK1A的高表達與mTORC信號活化、效應T細胞富集特征及患者更優的總生存期呈顯著正相關。上述結果提示，干預DYRK1A-TSC2信號軸具有潛在的臨床轉化價值。

綜上所述，該研究鑒定出cDC1抗腫瘤免疫新“開關”——DYRK1A。作為一種關鍵的微環境信號感受激酶，DYRK1A通過磷酸化促進TSC2降解，進而激活mTORC1信號通路，優化cDC1的抗原加工與交叉呈遞功能，在抗腫瘤免疫中發揮核心調控作用。靶向激活DYRK1A或抑制TSC2功能，有望為提升DC疫苗及cDC1相關癌癥免疫治療的療效提供新的策略。

廈門大學生命科學學院和翔安醫院揭祖亮教授、廈門大學附屬第一醫院李珣副教授和河北大學附屬醫院史建紅教授為本研究的共同通訊作者。廈門大學生命科學學院博士后王鴻姣、碩士研究生江赫、何松琳和廈門大學生命科學學院博士后任宋雯為本研究的共同第一作者，廈門大學公共衛生學院碩士研究生周春雲、廈門大學生命科學學院碩士研究生朱潘、本科生陳可人等為本研究做出了重要貢獻。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/199108

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。