Immunity丨張澤民團隊在揭示 SPP1??TAMs?導致ICB治療抵抗新機制，并為 SPP1 靶向治療提供新思路

近年來，SPP1?腫瘤相關巨噬細胞（SPP1?TAMs）已成為腫瘤免疫研究中的熱點靶點。大量臨床前研究表明，這類巨噬細胞廣泛富集于腫瘤組織，與免疫抑制、T細胞功能障礙和免疫治療耐受密切相關，因此被認為是極具潛力的治療切入點【1, 2】。

然而，與基礎研究的持續升溫形成鮮明對比的是，圍繞 SPP1 的臨床轉化和工業界開發始終相對冷淡。此前，基于抗體中和 SPP1 的臨床嘗試并未取得理想療效【3】，這也讓領域內一直存在一個關鍵問題：SPP1 到底是不是一個真正可成藥的靶點？

2026年4月27日，張澤民團隊在Immunity發表題為An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor immune microenvironment的研究論文，系統回答了這一問題，并為靶向 SPP1 提供了全新的機制解釋和治療路徑。

研究首先通過整合多癌種單細胞轉錄組數據發現， SPP1 ? TAMs 是腫瘤組織中顯著富集的一類免疫抑制性巨噬細胞亞群，并且在多種腫瘤中與免疫治療不應答密切相關。進一步在多種小鼠腫瘤模型中，團隊證明：在 TAMs 中敲除 Spp1 可顯著抑制腫瘤生長、延長生存，并增強抗 PD-L1 治療效果。這一過程中，腫瘤微環境被明顯重塑：Treg 減少， IFNγ ? CD4 ? T 細胞和 GZMB ? CD8 ? T 細胞增加，整個腫瘤組織的干擾素刺激基因（ISGs）表達被廣泛激活。

更重要的是，這項研究揭示了一個此前被忽視的關鍵機制：真正發揮重要作用的，并不只是胞外分泌的SPP1，而是 TAM 胞內的 SPP1。研究發現，胞內 SPP1 可與 E3 泛素連接酶 TRIM21 結合，競爭性影響其對 SOCS1 的泛素化，從而維持 SOCS1 對 IFNγ –STAT1–ISG 通路的負反饋抑制。換句話說，胞內 SPP1 在 TAMs 中像一個“分子緩沖器”，持續壓低干擾素信號，限制巨噬細胞向炎癥性、抗腫瘤狀態轉變。 這也部分解釋了為什么過去單純依賴抗體中和胞外SPP1 的策略難以獲得理想效果：抗體根本無法觸及胞內 SPP1 這一關鍵功能區室。

研究還發現了另一個長期以來被忽略、卻對藥物開發極為關鍵的問題： SPP1 在 TAMs 中的表達量極高，甚至高于常見內參基因 GAPDH 和 ACTB。 這意味著，想要在 TAMs 中真正實現有效的 SPP1 抑制，并不是一件容易的事。傳統藥物往往很難在短時間內達到足夠的覆蓋水平，而這也進一步增加了靶向 SPP1 的難度。

針對這一難題，團隊進一步開發并驗證了LNP 遞送化學修飾 siRNA 靶向 SPP1 的策略。該策略具有多重優勢： 一方面， siRNA 可以直接作用于胞內 SPP1 轉錄本，從而覆蓋抗體無法進入的功能區室； 另一方面， LNP 易于被巨噬細胞攝取，而化學修飾 siRNA 具有更好的穩定性和體內持續性，可通過重復給藥在 TAMs 內逐步累積，從而實現對高表達 SPP1 的有效沉默。研究結果顯示，這一策略不僅能夠單獨抑制腫瘤生長，還可進一步增強抗 PD-L1 治療效果，為靶向 SPP1 開辟了更具臨床可行性的方向。

重慶醫科大學張澤民院士，北京大學朱琳楠副研究員為本文共同通訊作者，重慶醫科大學孫良展副教授，北京師范大學楚曉菁講師為本文共同第一作者。重慶醫科大學孔婷婷、陳曦睿、茹佳寧等對本文亦 有重要貢獻 。

原文鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00141-X

制版人： 十一

參考文獻

1. Henriques, A., et al., TGF-β builds a dual immune barrier in colorectal cancer by impairing T cell recruitment and instructing immunosuppressive SPP1(+) macrophages.Nat Genet,2025. 57 (12): p. 3050-3065.

2. Lyu, A., et al., Evolution of myeloid-mediated immunotherapy resistance in prostate cancer.Nature, 2025. 637 (8048): p. 1207-1217.

3. Boumans, M.J., et al., Safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy of the monoclonal antibody ASK8007 blocking osteopontin in patients with rheumatoid arthritis: a randomised, placebo controlled, proof-of-concept study.Ann Rheum Dis, 2012. 71 (2): p. 180-5.

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