Sci Adv丨洪燁團(tuán)隊揭示減數(shù)分裂交叉形成的分子機(jī)制

減數(shù)分裂是有性生殖個體維持后代染色體數(shù)目穩(wěn)定的關(guān)鍵生物學(xué)過程，其關(guān)鍵在于同源染色體和姐妹染色單體的精確分離。染色體分離異常可導(dǎo)致男性精子缺陷、女性不孕或反復(fù)流產(chǎn)，甚至引發(fā)胎兒出生缺陷等嚴(yán)重后果。減數(shù)分裂前期 I ，同源染色體間的交叉互換（ Crossover,CO）不僅促進(jìn)遺傳多樣性的產(chǎn)生，更是確保染色體精準(zhǔn)分離的重要機(jī)制。

交叉形成包含兩個關(guān)鍵步驟：“ 指定（ designation ）” 與“ 解離（ resolution ）” 。減數(shù)分裂前期，來自父本和母本的同源染色體上會程序性地產(chǎn)生大量 DNA 雙鏈斷裂。其中，大部分?jǐn)嗔岩苑墙徊嫘问叫迯?fù)，而少數(shù)通過同源重組形成交叉。交叉指定因子定位于潛在交叉位點，穩(wěn)定同源重組中間體并引導(dǎo)其向交叉方向轉(zhuǎn)化，從而完成 “ 交叉指定 ” 。隨后，解離酶通過核酸酶活性切割交叉位點的重組中間體，最終實現(xiàn) “ 解離 ” 。然而，這兩個緊密關(guān)聯(lián)的步驟如何在分子層面實現(xiàn)精準(zhǔn)銜接與調(diào)控，一直是領(lǐng)域內(nèi)亟待解答的關(guān)鍵問題。

近日，山東大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院洪燁團(tuán)隊在 Science Advances 發(fā)表題為 COSA-1-SLX-4 interaction directly links crossover designation with Holliday junction resolution 的研究論文。該研究以模式動物秀麗隱桿線蟲作為對象，首次揭示了交叉指定因子COSA-1與解離酶支架蛋白SLX-4的直接互作機(jī)制，證實了解離酶可以通過該互作被精準(zhǔn)招募至交叉位點，從而將“指定”與“解離”這兩個關(guān)鍵步驟緊密偶聯(lián)。

研究團(tuán)隊前期利用鄰近標(biāo)記技術(shù) TurboID ，鑒定出 COSA-1 的潛在互作蛋白（ Yang et al., 2024, Nucleic Acids Research ），其中包含 DNA 損傷修復(fù)支架蛋白 SLX-4 。通過 AlphaFold 結(jié)構(gòu)預(yù)測和生化實驗，團(tuán)隊明確驗證了 COSA-1 與 SLX-4 的互作關(guān)系，并精準(zhǔn)定位了互作界面。為了探究其生物學(xué)意義，團(tuán)隊構(gòu)建了 COSA-1-SLX-4 互作缺陷突變體，發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出嚴(yán)重的減數(shù)分裂缺陷，如重組中間體修復(fù)異常和染色體分離錯誤等，且表型與 slx-4 功能缺失突變體高度相似。進(jìn)一步通過 GFP 納米抗體人工錨定技術(shù)，團(tuán)隊成功將互作缺陷的 SLX-4 重新定 位至交叉位點，顯著挽救了突變體的交叉形成缺陷與后代存活率，直接證明了 COSA-1-SLX-4 互作的核心功能是精準(zhǔn)招募解離酶。此外，研究發(fā)現(xiàn) COSA-1 不僅介導(dǎo) SLX-4 的招募，還促進(jìn)其與核酸酶（如 SLX-1 、 XPF-1 和 MUS-81 ）的互作，提示其可能通過構(gòu)象調(diào)控或復(fù)合物穩(wěn)定化作用推動解離酶復(fù)合物的組裝。

哺乳動物中，交叉解離主要由 MutLγ 復(fù)合物（ MLH1-MLH3 ）介導(dǎo)。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，人類和小鼠 COSA-1 同源蛋白 CNTD1 同樣與 MLH3 存在相互作用，表明這一偶聯(lián)機(jī)制在進(jìn)化上高度保守。

綜上所述，該研究首次在分子水平揭示了交叉指定與解離的偶聯(lián)機(jī)制，提出了"交叉指定因子直接招募解離酶復(fù)合物促使交叉形成"的新模型。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對減數(shù)分裂交叉形成機(jī)制的認(rèn)識，更為人類生殖障礙及非整倍體疾病的研究提供了新的理論依據(jù)。

山東大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生劉國騰和山東省腫瘤醫(yī)院楊月軍博士為本文共同第一作者，洪燁教授和張洪濤副研究員為共同通訊作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adx9148

制版人： 十一

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