Genome?Med丨突破攜帶率限制的夫婦全面攜帶者篩查多中心研究

當(dāng)前，隨著基因檢測(cè)成本的降低以及公眾認(rèn)知度的提升，將攜帶者篩查范圍擴(kuò)展至更廣泛疾病譜系變得日益可行。目前國(guó)內(nèi)外的擴(kuò)展性攜帶者篩查普遍將攜帶率≥ 1/200 作為篩選疾病標(biāo)準(zhǔn)，大多納入攜帶率較高的疾病，存在攜帶率截點(diǎn)選擇局限、受益人群有限的問(wèn)題，亟需基于中國(guó)人群數(shù)據(jù)，遴選符合隱性單基因遺傳病攜帶者篩查原則的目標(biāo)病種，構(gòu)建適用于我國(guó)國(guó)情的攜帶者篩查防控體系。

近日， 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院余永國(guó)教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家中心的臨床專(zhuān)家，遴選了不依賴(lài)于攜帶率的1700余種隱性單基因遺傳病，并開(kāi)發(fā)了相應(yīng)技術(shù)體系。在全國(guó)三十家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的共同協(xié)作下，完成了2010對(duì)夫婦攜帶者篩查多中心臨床研究，積累了中國(guó)人群攜帶者篩查數(shù)據(jù)，并深入探究攜帶者篩查的臨床應(yīng)用價(jià)值。 該研究成果以：Beyond carrier frequency: a preliminary multicenter study of simultaneous couple-based comprehensive carrier screening for common and rare genetic disorders為題，在國(guó)際 期刊Genome Medicine正式發(fā)表【1】。貝瑞基因?yàn)樵撗芯刻峁┝巳h(huán)節(jié)技術(shù)支持。

目前，國(guó)內(nèi)的攜帶者篩查檢測(cè) panel 繁多，且設(shè)計(jì)原則存在顯著差異，通常將攜帶率作為篩選疾病的重要依據(jù)。 ACMG 攜帶者篩查指南，建議對(duì)攜帶率≥ 1/200 的疾病進(jìn)行常規(guī)篩查。然而，該閾值缺乏堅(jiān)實(shí)的實(shí)證基礎(chǔ)，且依賴(lài)于臨床變異數(shù)據(jù)庫(kù)（ ClinVar / gnomAD ），這些數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)非歐洲血統(tǒng)群體的代表性不足，可能導(dǎo)致對(duì)少數(shù)種族群體及研究不足疾病的攜帶率被低估。此外，許多嚴(yán)重疾病的攜帶率低于 1/200 ，但其真實(shí)人群水平攜帶率往往仍不明確。因此，亟需獲取所有隱性遺傳病的人群特異性攜帶率數(shù)據(jù)，以指導(dǎo)基于真實(shí)數(shù)據(jù)支撐的 panel 設(shè)計(jì)。

隨著 NGS 技術(shù)發(fā)展和成本下降， 在無(wú)需大幅度增加試劑成本的情況下， 擴(kuò)大篩查范圍成為可能 。 因此，攜帶者篩查可擴(kuò)大范圍至高攜帶率之外的疾病，不應(yīng)將攜帶率作為疾病篩選的主要考量標(biāo)準(zhǔn)。與之相反，將罕見(jiàn)病篩查整合到常規(guī)診療實(shí)踐中，對(duì)于優(yōu)化生殖結(jié)局及最大化公共衛(wèi)生效益至關(guān)重要。

• 研究設(shè)計(jì)

（ 1 ） CSRMed 攜帶者篩查新方案

疾病入組：不限制基因攜帶率，基因篩選納入 OMIM 數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的遺傳模式為 AR 、 XL 的單基因遺傳病，基因 - 疾病關(guān)系評(píng)估需達(dá)到 ClinGen SOP 中的 "Strong " 或 "Definitive" 等級(jí)，疾病嚴(yán)重程度評(píng)估為中度或重度，最后共納入 1,736 個(gè)基因。 檢測(cè)方法：本研究開(kāi)發(fā)了一套高通量靶向測(cè)序技術(shù)體系，針對(duì) 1,736 個(gè)基因的分子特征設(shè)計(jì)捕獲探針，構(gòu)建基因組文庫(kù)后在 NovaSeq ? 6000DX-CN-BG 測(cè)序平臺(tái)上完成測(cè)序，然后對(duì)測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析。

（ 2 ） 入組人群

24 個(gè)不同城市的 30 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與多中心臨床研究，共招募了 2010 對(duì)夫婦進(jìn)行同步 攜帶者 篩查 。

主要結(jié)果

1 、 CSRMed 揭示中國(guó)人群攜帶率差異性

通過(guò)對(duì) 1736 個(gè)基因的攜帶率順位分析，攜帶率最高的基因?yàn)?GJB2 （ 14.3% ），其次是 HFE （ 7.0% ）和 GALC （ 3.0% ）。排除部分表型較輕的高頻變異， GJB2 基因（排除 c.109G>A ）攜帶率降至 2.8% 、 HFE 基因（排除 c.187C>G ）攜帶率降至 0.3% 、 CFTR 基因按照 ACMG 推薦的變異標(biāo)準(zhǔn)后攜帶率降至 0.3% 。通過(guò)與 ACMG 推薦的 Tier 3 列表 比較，本研究 50 個(gè)攜帶率 ≥ 1/200 的基因 不在其列表中 。 如 GALC 、 ABCA4 、 SLC22A5 和 SLC25A13 基因在中國(guó)人群中的攜帶頻率超過(guò) 1/100 ， 這 提示 群體攜帶率表現(xiàn)出顯著的人群特異性， 現(xiàn)有指南可能低估 了 中國(guó)人群的 一些 疾病 的 攜帶率 。因此， 開(kāi)發(fā)適宜中國(guó)人群的攜帶者篩查 panel ，需要依據(jù)中國(guó)人群遺傳病攜帶者數(shù)據(jù)。

表 1 ：基因攜帶率≥ 1/200 的基因

2 、 CSRMed 提高罕見(jiàn)病預(yù)防的獲益

（ 1 ）提高高風(fēng)險(xiǎn)夫婦檢出率

總高風(fēng)險(xiǎn)夫婦率為 5.3% ，檢出 106 對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)夫婦。 其中， 101 對(duì)夫婦（ 95.3% ）攜帶常染色體隱性遺傳病，涉及 36 個(gè)基因； 5 對(duì)夫婦（ 4.7% ）攜帶 X 連鎖遺傳病，涉及 4 個(gè) X 連鎖基因及 Xp21.1p11.3 區(qū)域的一個(gè)大片段缺失。 在排除 GJB2 、 HFE 、 CFTR 基因的特定變異后，高風(fēng)險(xiǎn)夫婦率為 2.2% （ 45/2010 ）。

（ 2 ）提高多疾病發(fā)生的防控效能

共檢出 4 對(duì)夫婦攜帶兩種以上疾病 ， 3 對(duì)夫婦攜帶兩種疾病（ GJB2 & DNAH5 、 GJB2 & HBA1/2 、 CSPP1 & HSD17B4 ）， 1 對(duì)夫婦攜帶三種疾病（ DST & KLHL40 & HBA1/2 ）。在排除 GJB2 基因的特定變異后，仍有 2 對(duì)夫婦攜帶兩種以上疾病。

（ 3 ）提高罕見(jiàn)、嚴(yán)重遺傳病的防控效能

在 GCR 閾值設(shè)定為≥ 1/200 的情況下，將漏檢 14 對(duì)的高風(fēng)險(xiǎn)夫婦 。涉及 16 種常染色體遺傳病，包括了 2 對(duì)攜帶兩種疾病以上的高風(fēng)險(xiǎn)夫婦 。這 53.3% 的高風(fēng)險(xiǎn)夫婦在 ACMG 三級(jí)推薦篩查方案下仍會(huì)漏檢 ， 其中多數(shù)漏檢疾病屬于罕見(jiàn)但嚴(yán)重的遺傳病。例如， HSD17B4 基因 相關(guān)的 D- 雙功能蛋白缺乏癥，受累個(gè)體表現(xiàn)出嚴(yán)重的臨床特征，包括嬰兒期起病的肌張力減退、癲癇發(fā)作和獨(dú)特的面部特征。該病癥進(jìn)展迅速，死亡率很高，大多數(shù)患者在生命的前兩年內(nèi)死亡。 KLHL40 基因突變是導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的桿狀體肌病的常見(jiàn)原因 ， 表現(xiàn)出嚴(yán)重的表型， 60% 的患者在 四歲前 死亡。

表 2 高危夫婦中涉及的基因及疾病

3 、 CSRMed 高效夫婦同步篩查模式

本研究累計(jì)攜帶率約為 84% ， 即 84% 個(gè)體至少攜帶一種疾病變異 。 如果實(shí)施序貫篩查模式（僅在初次檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性后檢測(cè)伴侶），將大幅增加復(fù)檢率，從而加重?cái)?shù)據(jù)分析負(fù)擔(dān)、報(bào)告工作量以及遺傳咨詢(xún)負(fù)擔(dān)，并給篩查夫婦帶來(lái)不必要的擔(dān)憂。對(duì)于大型攜帶者篩查 panel （ >1000 個(gè)基因 ），夫婦同步篩查更適用于臨床開(kāi)展。 夫婦同步篩查，可 在一個(gè)檢測(cè)階段內(nèi)解決 檢測(cè)范圍內(nèi) 所有 的 潛在生殖風(fēng)險(xiǎn)，減少了遺傳咨詢(xún)需求和服務(wù)壓力，并通過(guò)同時(shí)解釋變異，最大限度地減少了 誤報(bào) 情況 ，減輕篩查夫婦心理負(fù)擔(dān) 。

圖 1 不同閾值下的累計(jì)攜帶率與高危夫婦率

4 、 CSRMed 指導(dǎo)生殖策略

在 106 對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)夫婦中，成功隨訪 90 對(duì)夫婦。 在 22 對(duì)妊娠夫婦中，有 4 對(duì)選擇 PGT-M 輔助生殖技術(shù)助孕。在 18 對(duì)自然受孕夫婦中，有 5 對(duì)選擇產(chǎn)前診斷（ 1 例胎兒受累終止妊娠）；其余 13 對(duì)未選擇產(chǎn)前診斷，其中 7 對(duì)已分娩健康嬰兒。在 68 對(duì)未妊娠夫婦中， 24 對(duì) 選擇進(jìn)行科學(xué)生育（ 產(chǎn)前診斷或 PGT-M ）， 9 對(duì)選擇不干預(yù) （其中 7 對(duì)攜帶 GJB2 或 HFE 變異，表型較輕） ，其余 35 對(duì)未決定。

5 、 CSRMed 篩查人群的偶然發(fā)現(xiàn)

在本研究中，發(fā)現(xiàn)了 12 名個(gè)體中的偶然遺傳發(fā)現(xiàn)。 7 名個(gè)體攜帶 GJB2 基因 c.109G>A 純合子變異，隨訪結(jié)果顯示，其中 4 名個(gè)體無(wú)聽(tīng)力異常， 3 名個(gè)體表現(xiàn)出輕度聽(tīng)力障礙，但不影響日常生活或工作活動(dòng)。 2 名攜帶 STRC 基因純合子突變的個(gè)體失訪。 1 名攜帶 ALPL 基因純合子突變的個(gè)體自幼表現(xiàn)出牙齒發(fā)育不全。 1 名男性攜帶 RS1 基因半合子突變，自高中起報(bào)告視力逐漸下降，其母舅也有類(lèi)似表現(xiàn)。最后， 1 名攜帶 TNXB 基因純合子突變的個(gè)體在隨訪期間未表現(xiàn)出相關(guān)臨床癥狀。

• 結(jié)論與展望

本研究為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下的攜帶者篩查提供了中國(guó)人群證據(jù)，支持突破 攜帶率閾值 限制，采用更全面的篩查策略預(yù)防 常見(jiàn)及 罕見(jiàn)嚴(yán)重遺傳病；（ 1 ）攜帶者篩查新方案： 開(kāi)發(fā)了一套不限制攜帶率，聚焦常見(jiàn)及罕見(jiàn)嚴(yán)重遺傳病全面防控的 CSRMed 攜帶者篩查新技術(shù)方案；（ 2 ）積累中國(guó)人群特異性數(shù)據(jù)： 首次大規(guī)模報(bào)道中國(guó)人群 1736 個(gè)基因的攜帶率數(shù)據(jù) ， 揭示了不同人群中高頻基因存在顯著差；。（ 3 ）提高罕見(jiàn)病預(yù)防的獲益： 總高危夫婦率為 5.3% 。 53.3% 高危夫婦風(fēng)險(xiǎn)基因攜帶率＜ 1/200 ， 多數(shù)屬于罕見(jiàn)但嚴(yán)重的遺傳病 。 若局限于基因的攜帶率≥ 1/200 為截點(diǎn)，將存在較大的漏檢風(fēng)險(xiǎn)，人群獲益受限；（ 4 ）夫婦同步篩查更高效： 對(duì)于超過(guò) 1000 個(gè)基因的大范圍攜帶者篩查， 同步篩查 更適于臨床開(kāi)展，可 減少咨詢(xún)負(fù)擔(dān)和假陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)； （ 5 ） 指導(dǎo)科學(xué)生育： 擴(kuò)大 篩查范圍有助于實(shí)現(xiàn)更全面的生殖風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ， 高危夫婦可通過(guò)產(chǎn)前診斷或 PGT-M 的科學(xué)生育方式進(jìn)行干預(yù)。

未來(lái)，將進(jìn)行更大規(guī)模、全國(guó)更多地域的人群篩查研究，探究基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)探究中國(guó)人群攜帶率順位，完善攜帶者篩查基因變異圖譜，對(duì)泛人群篩查全面防控出生缺陷。

原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s13073-026-01628-8

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

[1] Xiao, B., Liu, H., Sun, Y. et al. Beyond carrier frequency: a preliminary multicenter study of simultaneous couple-based comprehensive carrier screening for common and rare genetic disorders.Genome Med(2026). https://doi.org/10.1186/s13073-026-01628-8

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