CMI丨韓為東/聶晶團隊破解CD30“糖衣屏障”，Eliglustat“去糖”增敏淋巴瘤免疫治療

CAR-T 細胞療法在 B 細胞腫瘤中取得突破性進展，但在經典型霍奇金淋巴瘤（ cHL ）等 CD30 陽性淋巴瘤中，靶向 CD30 的 CAR-T 治療療效仍不理想。以往研究多聚焦于優化 CAR 結構、改進制備流程或調整預處理方案等 “ 外部 ” 因素，腫瘤細胞自身的 “ 內部 ” 抵抗機制有待闡明。

近日，解放軍總醫院韓為東/聶晶團隊在Cellular & Molecular Immunology期刊發表題為Inhibition of Glycosphingolipid Synthesis Overcomes the Steric Hindrance of CD30 N-Glycan to Augment CD30-targeted Immunotherapeutic Efficacy研究論文。 該研究揭示了CD30分子表面N-糖基化是阻礙CAR-T細胞識別和殺傷的關鍵“屏障”，并提出聯合已上市藥物Eliglustat“修剪”糖鏈，可顯著提升靶向CD30免疫治療的抗瘤效能，“去糖增敏”策略為克服腫瘤免疫逃逸提供了新思路。

發現之一： CD30 的 N- 糖基化 “ 保護盾 ”

研究團隊首先證實， cHL 細胞表面 CD30 分子 在 第 101 位和第 276 位天冬酰胺殘基上存在 N- 糖基化修飾 。 這些糖鏈雖不影響腫瘤細胞增殖與凋亡，但有助于維持 CD30 蛋白的穩定性。更重要的是， CD30 胞外的糖鏈通過形成空間位阻，顯著降低 了 靶向 CD30 的 CAR-T 細胞與 CD30 靶點的結合親和力。

發現之二： 去除 “ 糖衣 ” 增強 CAR-T 細胞殺傷效能

研究顯示，與表達野生型 CD30 的腫瘤細胞相比，表達去糖基化 CD30 （ 2NQ ）突變體的腫瘤細胞盡管表面 CD30 蛋白水平較低，卻能更有效地被 CAR-T 細胞識別并促進其活化，進而使 CAR-T 細胞對該突變株的殺傷效能顯著提升。

發現之三： 老藥新用 ——Eliglustat“ 修剪 ” 糖鏈，實現免疫增敏

鑒于傳統 N- 糖基化抑制劑臨床毒副作用較大，研究團隊另辟蹊徑，采用了 FDA 已批準的藥物 Eliglustat （依利格魯司特）。該藥原本用于治療戈謝病，是一種糖鞘脂合成抑制劑。實驗表明，低劑量 Eliglustat 能夠選擇性 地 “ 修剪 ” 掉 CD30 糖鏈末端的唾液酸， “ 去唾液酸化 ” 后 的 CD30 更易被 CAR-T 細胞識別。在此條件下， CAR-T 細胞的殺傷率可提升至與完全去除糖鏈相當的水平。 在 cHL 移植瘤小鼠模型中， Eliglustat 聯合 CD30 CAR-T 細胞表現 出 更強的腫瘤控制能力 ，且未產生額外毒性。

發現之四：聯合策略拓展至 抗體偶聯藥物

研究團隊進一步發現，這一聯合策略的應用范圍不僅限于 CAR-T 療法，同樣適用于靶向 CD30 的抗體偶聯藥物 —— 維布妥昔單抗（ BV ）。實驗結果顯示，經 Eliglustat 預處理后， BV 對 CD30 陽性淋巴瘤細胞的殺傷效能顯著增強，該協同效應在體外細胞實驗和體內小鼠模型中均得到驗證。

該研究揭示 CD30 蛋白 N- 糖基化是限制 CD30 靶向免疫治療療效的腫瘤內在抵抗機制，并提出一種 “ 抑制糖鞘脂合成 - 表面糖蛋白重塑 - 免疫治療增效 ” 的新型治療范式。通過使用已上市藥物 Eliglustat ，該策略具有較高的臨床轉化潛力。研究團隊 將 進一步開展臨床試驗，以驗證該組合療法在復發 / 難治性 CD30 陽性淋巴瘤患者中的安全性和有效性。

該論文由解放軍總醫院韓為東教授和聶晶教授共同擔任通訊作者，潘玉婷和常怡欣為共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01421-y

制版人：十一

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