Neuro-oncology丨劉永強團隊聯合劉海龍團隊揭示SHH亞型髓母細胞瘤化療耐藥新機制

髓母細胞瘤（M edulloblastoma ）是兒童最常見的惡性腦腫瘤，約占所有兒童顱內腫瘤的25%。髓母細胞瘤的標準治療方案包括手術 切除聯合放化療 。在低齡 患兒（ < 3 ~ 5 歲） 中， 一般不采取 放療， 導致此部分患兒五 年無進展生存率仍僅為 ～ 30%。腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）促進髓母細胞瘤進展以及化療耐藥的作用機制 目前尚 不清楚，深入探索TAMs促進 髓母細胞瘤 進展的重要作用和相關信號通路，對于提升化療敏感性以及優化治療策略具有重要的臨床意義。

近日，廣州中醫藥大學劉永強團隊、 首都醫科大學附屬北京 天壇醫院劉海龍團隊等合作在國際神經腫瘤期刊Neuro-oncology在線 發表題為 Targeting tumor-associated macrophage-induced IGF1/PI3K/Zic1 axis triggers SHH medulloblastoma regression and chemosensitization 的研究論文 。研究結果表明M2型TAMs在SHH亞型髓母細胞瘤腫瘤微環境中通過分泌IGF1促進腫瘤細胞PI3K/mTOR信號通路激活，上調Zic1癌蛋白的穩定性。靶向TAMs策略可以拮抗IGF1/PI3K/Zic1信號軸，不僅抑制腫瘤進展，還顯著增提升化療敏感性，提出針對SHH亞型髓母細胞瘤的新型聯合治療策略。

TAMs是腦腫瘤微環境的重要組成部分，但它們在 髓母細胞瘤 中的具體作用一直不明確。為揭開這一謎團，研究團隊利用多種 轉基因 小鼠模型，通過自殺基因系統和藥物干預等方式清除TAMs，系統評估其對腫瘤生長及化療敏感性的影響。

靶向TAMs抑制 髓母細胞瘤 腫瘤生長

TAMs在 髓母細胞瘤 腫瘤微環境中含量豐富，但其能否促進腫瘤生長一直存在爭議。結果表明，TAMs 主要 為髓系來源巨噬細胞且呈現M2 型 極化。研究團隊首先通過白喉毒素 (DT)-白喉毒素受體 ( DTR ) 自殺基因系統清除小鼠巨噬細胞， 清除TAM s可以顯著抑制 髓母細胞瘤 進展，但 該 系統 選擇性 較差。接著利用FDA批準的可特異靶向 活化 巨噬細胞的CSF1R抑制劑PLX3397 ， 評估 其 對 NeuroD2-SmoA1 髓母細胞瘤 轉基因小 鼠模型 腫瘤 生長抑制效果。PLX3397能顯著減少腫瘤組織中M2型TAMs的浸潤并有效抑制 腫瘤 生長，重要的是，該藥物主要清除髓系來源的TAMs，而對腦內常駐小膠質細胞影響較小，體現了良好的選擇性與安全性。

TAMs通過IGF1/PI3K/Zic1信號軸促 進髓母細胞瘤 生長

為探究TAMs 促進 髓母細胞瘤增殖的分子機理，研究團隊發現 M2型TAMs是腫瘤微環境中IGF1的主要來源，IGF1激活腫瘤細胞內的IGF1R/PI3K信號通路，而PI3K抑制劑buparlisib 也 能夠顯著抑制 腫瘤 生長。 研究團隊自主 臨床數據 庫隊列 分析證實，在SHH亞型 髓母細胞瘤 患者中， IGF1R 高表達與更差的預后密切相關。進一步發現，PI3K/mTOR信號通路通過抑制溶酶體降解途徑維持了促癌蛋白Zic1的穩定性 。 Zic1作為 泛髓母細胞瘤標志物， Michael D. Taylor教授團隊 證實其在 SHH 亞型 髓母細胞瘤 作為特異性致癌驅動因子促進MB細胞增殖 （ Nature Genetics , 202 5） 。使用 CSF1R抑制劑PLX3397或 PI3K抑制劑 B uparlisib處理 NeuroD2-SmoA1 模型 均可有效降低 腫瘤 Zic1蛋白水平 ，驗證 了M2型 TAMs通過IGF1/PI3K/Zic1信號軸促 髓母細胞瘤 生長 的 分子機制。

PLX3397聯合化療顯著增強 髓母細胞瘤 治療效果

增強 髓母細胞瘤 化療 敏感性 并改善患者預后仍是臨床治療的一大難題。研究發現，常規化療雖然能殺傷腫瘤細胞，卻意外導致腫瘤組織中M2型TAMs異常聚集，TAMs通過分泌IGF1激活 髓母細胞瘤 細胞內PI3K/mTOR通路并穩定促癌蛋白Zic1。PI3K抑制劑聯合化療藥物順鉑 / 環磷酰胺可以協同抑制 腫瘤 細胞活性；敲低Zic1同樣顯著增強腫瘤細胞對化療的敏感性，提示Zic1可以幫助腫瘤細胞抵抗化療藥物的殺傷作用。基于上述機制，研究團隊提出了一種聯合治療策略：先用PLX3397預處理 NeuroD2-SmoA1 模型 3天，然后PLX3397聯合標準化療（順鉑 與 環磷酰胺 依次 給藥）治療一周，該聯合方案相比單獨化療顯著縮小了腫瘤體積并延長了小鼠生存期。

本研究 闡明了 M2型 TAMs通過IGF1/PI3K/Zic1信號軸驅動髓母細胞瘤進展的重要機制， 揭示了化療誘導 M2型 TAMs聚集是導致 髓母細胞瘤 化療耐藥的重要原因，并 進一步 通過探索 “ 靶向TAMs聯合化療 ” 治療策略為改善 兒童髓母細胞瘤 預后提供了臨床 新 思路。

劉永強研究員、劉海龍副主任醫師為通訊作者，廣州中醫藥大學龐燕春、王馳、丘君鳳研究生為共同第一作者；同時研究也得到了首都醫科大學附屬北京兒童醫院姜濤主任醫師、美國 Texas Children’s Hospital Michael D.Taylor教授 和張嬌副教授、陸軍軍醫大學李鵬教授、首都醫科大學田雨副教授等的支持。

原文鏈接：https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article-abstract/doi/10.1093/neuonc/noag058/8529457

制版人：十一

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