Nature?|?模板驅動組裝新機制：SCF^FBXO42復合物調控PP2A降解

撰文 | 水王星

蛋白磷酸酶2A（Protein phosphatase 2A ,PP2A）作為細胞中關鍵的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，廣泛參與細胞周期、增殖等幾乎所有核心生命過程的磷酸化調控，其功能異常與腫瘤發生發展密切相關，然而游離狀態下PP2A催化亞基（PP2Ac）的活性調控機制長期未能被清晰闡釋。

近日， 美國基因泰克公司（Gene n tech） 的Peter L. Hsu與Robert L. Yauch研究團隊 在 Nature 期刊 發表題為 Template-driven scaffolding of SCF FBXO42 regulates PP2A degradation 的最新研究成果，團隊通過CRISPR篩選、泛素化質譜、冷凍電鏡結構解析與系列生化實驗，完整闡明了SCFFBXO42E3泛素連接酶通過共螺旋蛋白CCDC6介導的模板驅動組裝模式，特異性識別并泛素化降解非全酶形式的游離PP2Ac，首次揭示了FBXO42-CCDC6-PP2Ac調控軸的分子機制與高分辨率結構，為癌癥靶向治療提供全新靶點。

研究首先通過全基因組CRISPR功能缺失篩選與克隆形成實驗證實， FBXO42在多種TP53突變的癌細胞中呈現必需性 ，其敲低會顯著抑制癌細胞克隆生長、引發細胞有絲分裂阻滯，出現染色體對齊異常、多核細胞增多等有絲分裂缺陷，且這種癌細胞適性調控作用依賴于FBXO42完整的E3泛素連接酶功能，其N端F-box結構域與C端Kelch結構域均不可或缺。為明確FBXO42調控癌細胞適性的關鍵底物，研究團隊借助全基因組CRISPR存活篩選、泛素化組學質譜分析與生化驗證， 發現PP2Ac是FBXO42的核心底物 ，FBXO42可直接結合PP2Ac并催化其 多聚 泛素化修飾，加速其蛋白酶體途徑降解，敲低FBXO42則顯著延長PP2Ac半衰期并提升其蛋白水平，且這種調控作用主要集中于細胞核內的PP2Ac。

進一步研究發現， FBXO42無法直接穩定結合PP2Ac，共螺旋蛋白CCDC6是連接二者的關鍵分子 ，CCDC6可直接與PP2Ac結合形成復合物，同時介導FBXO42與PP2Ac的相互作用，敲低CCDC6會完全阻斷FBXO42與PP2Ac的結合，且CCDC6敲低可完全模擬FBXO42敲低的癌細胞表型，二者在癌細胞功能調控上呈現高度協同性。研究還證實， PP2Ac的C端羧基甲基化修飾是其被FBXO42高效識別的關鍵 ，甲基化的PP2Ac與FBXO42的結合能力顯著提升，而移除PP2Ac C端尾部則會完全喪失與FBXO42的結合及泛素化修飾，明確了甲基化修飾在這一調控過程中的核心作用。

冷凍電鏡結構解析結果是本研究的核心突破之一，結果顯示， CCDC6形成同源二聚體平行共螺旋結構作為中心支架，可同時結合多個PP2Ac分子，構建出多聚體降解復合物平臺 ，FBXO42–SKP1復合物則特異性識別由CCDC6與PP2Ac形成的四元組裝體結構，而非單獨的PP2Ac分子。 FBXO42的Kelch結構域呈現獨特的雙分子識別模式 ：一方面通過背面結合一分子PP2Ac作為適配體，另一方面將另一分子PP2Ac的C端甲基化尾部插Kelch結構域中心孔洞完成底物識別，確保了底物結合的特異性；同時CCDC6的保守EXXXEXXXN基序通過靜電互補作用與PP2Ac活性位點結合，進一步穩定復合物組裝。研究還發現，該降解系統具有底物選擇性，可同時識別并降解PP2Ac與結構高度同源的PP4c，但無法作用于PP6c，這種選擇性源于底物與FBXO42結合界面的序列與結構差異。

此外，研究揭示了 CCDC 6 的雙重調控功能 ：其可競爭性結合PP2Ac，破壞PP2A全酶復合物的組裝，從而將游離的PP2Ac從全酶中解離出來，使其成為FBXO42的降解底物；細胞中約15%的PP2Ac受CCDC6–FBXO42調控軸控制，這一調控軸通過精準清除游離PP2Ac，維持細胞內磷酸酶活性平衡，保障有絲分裂正常進行與癌細胞適性。 該研究提出的模板驅動泛素化調控新模式，區別于傳統的適配體介導機制，由非底物蛋白CCDC6作為模板重塑底物構象，使其能被E3連接酶識別，為泛素化調控的分子機制研究提供了全新范式。

綜上，本研究系統闡明了FBXO42-CCDC6-PP2Ac復合物通過模板驅動機制調控PP2Ac泛素化降解的分子通路，解析了關鍵復合物的高分辨率結構，明確了該通路在維持癌細胞適性中的核心作用，不僅填補了PP2A翻譯后調控領域的關鍵空白，也為靶向FBXO42、CCDC6或PP2A調控軸開發新型抗癌藥物提供了精準的結構基礎與作用靶點，為癌癥治療帶來了全新的研究方向與策略思路。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10368-z

制版人： 十一

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