被冤枉的“垃圾 DNA”！Genes & Dis｜偽基因竟是癌癥復(fù)發(fā)、耐藥的幕后操盤手

全球癌癥負(fù)擔(dān)仍在持續(xù)攀升，2022 年全球新發(fā)癌癥病例近 2000 萬，死亡病例約 970 萬，盡管手術(shù)、化療、放療、靶向及免疫治療手段不斷迭代，腫瘤復(fù)發(fā)與治療耐藥始終是臨床難以攻克的核心痛點。

越來越多的研究證實，這一切的背后，是腫瘤中占比極少卻擁有 “永生能力” 的癌癥干細(xì)胞（CSCs，也被稱為腫瘤起始細(xì)胞）。這些細(xì)胞如同腫瘤的 “種子”，具備強大的自我更新和多向分化能力，常規(guī)治療只能清除增殖活躍的腫瘤細(xì)胞，卻無法根除處于靜息狀態(tài)的癌癥干細(xì)胞，最終導(dǎo)致腫瘤卷土重來、產(chǎn)生耐藥性，而癌癥干細(xì)胞的干性維持與惡性調(diào)控的分子機制，長期以來都存在大量未解之謎。

日前，發(fā)表在國際期刊Genes & Diseases上題為 “Emerging roles of pseudogene-derived lncRNAs in cancer stem cells: Non-coding clues and therapeutic targets in cancer medicine”的重磅綜述，徹底揭開了一個反常識的調(diào)控密碼：曾被學(xué)界定義為 “垃圾 DNA” 的偽基因，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的長鏈非編碼 RNA（lncRNA），竟是操控癌癥干細(xì)胞生物學(xué)行為的核心角色。偽基因與編碼蛋白的正?；蛐蛄懈叨韧矗瑓s因積累了失活突變喪失了編碼蛋白的能力，長久以來被視作基因組進化過程中遺留的 “化石垃圾”，直到非編碼 RNA 領(lǐng)域的研究飛速發(fā)展，這些 “無用序列” 才迎來了徹底的 “洗白”。

假基因衍生的長鏈非編碼RNA在多種癌癥的癌癥干細(xì)胞發(fā)生發(fā)展中調(diào)控作用的模式圖

研究證實，人類基因組中大量偽基因具備轉(zhuǎn)錄活性，能夠產(chǎn)生偽基因衍生的 lncRNA，這類 RNA 與經(jīng)典 lncRNA 擁有完全一致的結(jié)構(gòu)與功能特征，長度超過 200 個核苷酸，不具備編碼蛋白的能力，卻能通過四大核心機制調(diào)控細(xì)胞生命活動：作為信號分子響應(yīng)外界刺激、引導(dǎo)染色質(zhì)修飾酶定位到特定基因組區(qū)域、作為分子支架搭建蛋白調(diào)控復(fù)合物，以及最核心的 “分子誘餌” 功能——像海綿一樣吸附微小 RNA（miRNA）、轉(zhuǎn)錄因子或 RNA 結(jié)合蛋白，阻斷其對靶基因的調(diào)控作用。而在癌癥中，偽基因衍生 lncRNA 正是通過這些機制，精準(zhǔn)劫持了調(diào)控癌癥干細(xì)胞干性的核心信號通路，包括經(jīng)典的Wnt/β-catenin、JAK-STAT、TGF-β、PI3K/AKT/mTOR與MAPK/ERK通路，這些通路直接決定了癌癥干細(xì)胞的存活、增殖、自我更新與分化潛能，是腫瘤惡性進展的核心開關(guān)。

在所有調(diào)控模式中，偽基因衍生 lncRNA 最主要的作用方式是競爭性內(nèi)源 RNA（ceRNA）機制：它們通過與靶基因的 mRNA 共享 miRNA 應(yīng)答元件，競爭性吸附 miRNA，解除 miRNA 對靶 mRNA 的翻譯抑制，從而在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達，最終重塑癌細(xì)胞的干性特征。這類 lncRNA 在不同癌種中展現(xiàn)出截然相反的雙重角色，一部分成為癌癥干細(xì)胞的 “幫兇”，驅(qū)動干性維持與惡性表型，另一部分則扮演 “抑癌臥底”，抑制癌癥干細(xì)胞的惡性潛能。

在乳腺癌中，偽基因CYP4Z2P與其親本基因CYP4Z1共同構(gòu)建了名為 ceRNET_CC 的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，通過競爭性吸附 miR-211、miR-125a-3p、miR-197 等多種抑癌 miRNA，激活PI3K/Akt與ERK1/2信號通路，不僅顯著增強乳腺癌干細(xì)胞的自我更新能力，還誘導(dǎo)了腫瘤對他莫昔芬、阿霉素的化療耐藥，直接降低了治療效果。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，RPSAP52通過海綿吸附 miR-663，上調(diào)TGF-β1的表達，顯著提升了 CD133+腫瘤干細(xì)胞的比例，其高表達還與患者更差的總生存期直接相關(guān)。

在肝癌中，RSU1P2通過靶向 let-7a/Tex10 軸激活Wnt/β-catenin通路，大幅上調(diào)OCT4、SOX2、NANOG等核心干性標(biāo)志物的表達，驅(qū)動肝癌干細(xì)胞的形成與侵襲；ZNF204P則通過吸附抑癌的 miR-145-5p，直接上調(diào)OCT4與SOX2的表達，增強肝癌干細(xì)胞特性，成為患者不良預(yù)后的標(biāo)志物。在食管鱗狀細(xì)胞癌中，PDIA3P1能直接與干性核心轉(zhuǎn)錄因子 OCT4 蛋白結(jié)合，抑制其泛素化降解，而 OCT4 又能反過來結(jié)合PDIA3P1的啟動子促進其轉(zhuǎn)錄，二者形成的正反饋回路持續(xù)強化腫瘤干細(xì)胞的干性特征。

與之相對的，另一部分偽基因衍生 lncRNA 則發(fā)揮著抑癌作用，成為抑制癌癥干細(xì)胞惡性表型的關(guān)鍵因子。在膠質(zhì)瘤中，TPTEP1通過海綿吸附 miR-106a-5p，上調(diào) MAPK14 的表達并激活 p38 MAPK 通路，顯著抑制膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的自我更新與放療抵抗；在三陰性乳腺癌中，GUSBP11通過吸附 miR-579-3p 上調(diào) SPNS2 的表達，下調(diào)NANOG、OCT4、SOX2等干性標(biāo)志物，同時抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，遏制腫瘤的侵襲與干細(xì)胞特性；在前列腺癌中，AZGP1P2通過結(jié)合 RNA 結(jié)合蛋白 RBM15 與泛素激活酶 UBA1，促進 RBM15 的泛素化降解，進而調(diào)控下游基因的 m6A 甲基化修飾，抑制ERK1/2通路的激活，最終降低前列腺癌干細(xì)胞的干性標(biāo)志物表達，還能增強腫瘤對多西他賽的化療敏感性；在肝細(xì)胞癌中，LPAL2則通過調(diào)控 MMP9 的表達，抑制肝癌干細(xì)胞的形成與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，成為患者良好預(yù)后的標(biāo)志物。

值得關(guān)注的是，這些偽基因衍生 lncRNA 的表達水平，與腫瘤分級、分期、患者復(fù)發(fā)風(fēng)險和生存期存在明確的相關(guān)性，使其具備成為癌癥診斷、預(yù)后評估與療效預(yù)測的高價值生物標(biāo)志物的潛力。目前，學(xué)界已經(jīng)形成了成熟的研究與驗證體系：通過高通量 RNA 測序、單細(xì)胞測序結(jié)合生物信息學(xué)分析，篩選出腫瘤中差異表達的偽基因衍生 lncRNA。再通過實時熒光定量 PCR、熒光原位雜交技術(shù)在臨床樣本中完成表達驗證。隨后利用 siRNA、shRNA、CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)開展功能獲得與缺失實驗，解析其對癌癥干細(xì)胞干性的調(diào)控作用；最終通過 RNA pull-down、RNA 免疫沉淀、雙熒光素酶報告基因?qū)嶒?，繪制出完整的分子互作調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

這一系列研究也為癌癥治療開辟了全新的方向：未來，臨床可通過檢測患者腫瘤組織中特定偽基因衍生 lncRNA 的表達水平，評估癌癥干細(xì)胞的活躍程度，精準(zhǔn)預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險與化療耐藥可能性；而在治療層面，既可以通過反義寡核苷酸（ASO）、RNA 干擾技術(shù)靶向沉默促癌的偽基因衍生 lncRNA，也可以通過載體遞送模擬抑癌性 lncRNA 的功能，直接瓦解癌癥干細(xì)胞的干性維持機制，實現(xiàn)對腫瘤 “斬草除根” 式的精準(zhǔn)打擊，從根源上解決腫瘤復(fù)發(fā)與耐藥的難題。

綜述最后指出，偽基因從被忽視的 “基因組垃圾”，逆襲成為癌癥干細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的核心節(jié)點，本身就是對基因組認(rèn)知的一次重大刷新——人類基因組中沒有真正的 “無用序列”，只是尚未解鎖其背后的生物學(xué)功能。盡管目前多數(shù)研究仍停留在細(xì)胞與動物模型階段，偽基因衍生 lncRNA 向臨床轉(zhuǎn)化仍面臨體內(nèi)遞送效率、脫靶效應(yīng)等挑戰(zhàn)，但這些曾被埋沒的非編碼序列，已然為破解癌癥復(fù)發(fā)與耐藥的臨床困境提供了全新的思路，藏著下一代癌癥精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵鑰匙。

參考文獻：

Seyed Taha Nourbakhsh,Fatemeh Mohamadhashem,Elahe Soltani Fard, et al. Emerging roles of pseudogene-derived lncRNAs in cancer stem cells: Non-coding clues and therapeutic targets in cancer medicine. Genes & Diseases. DOI:10.1016/j.gendis.2025.101793.

來源 | 生物谷

編輯 | VOX

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