Cancer Res |?劉業(yè)海/查曉軍團(tuán)隊(duì)揭示頭頸部鱗狀細(xì)胞癌鐵死亡耐受新機(jī)制并提出靶向治療策略

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）是臨床上極具挑戰(zhàn)性的惡性腫瘤，因早期癥狀隱匿，大量患者在確診時(shí)已處于晚期。盡管放化療和免疫治療在一定程度上改善了預(yù)后，但腫瘤細(xì)胞對(duì)程序性死亡的逃逸仍是導(dǎo)致治療失敗和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主因。近年來，鐵死亡（Ferroptosis）這一鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞死亡方式為抗癌研究提供了新思路，然而，HNSCC如何演化出對(duì)抗鐵死亡的機(jī)制，一直是領(lǐng)域內(nèi)亟待破解的科學(xué)難題。

近日，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉業(yè)海教授、查曉軍副教授團(tuán)隊(duì)在國際腫瘤學(xué)期刊Cancer Research在線發(fā)表題為 TRAPPC4 Promotes GPX4 Stability to Drive Ferroptosis Resistance and Tumor Progressionin Head and Neck Squamous Cell Carcinoma 的最新研究成果。該研究系統(tǒng)揭示了HNSCC逃避鐵死亡的關(guān)鍵機(jī)制，并提出了具有轉(zhuǎn)化前景的聯(lián)合治療策略。

為了尋找HNSCC鐵死亡耐藥的關(guān)鍵調(diào)控因子，研究團(tuán)隊(duì)利用全基因組CRISPR-Cas9敲除篩選技術(shù)，從數(shù)萬個(gè)基因中精準(zhǔn)鎖定了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白復(fù)合物亞基–TRAPPC4。通過在HNSCC細(xì)胞系、患者來源的類器官（PDO）以及細(xì)胞來源異種移植（CDX）等多種體外、體內(nèi)模型中的深入驗(yàn)證，研究者發(fā)現(xiàn)TRAPPC4不僅是腫瘤進(jìn)展的推手，更是腫瘤細(xì)胞規(guī)避鐵死亡的核心“護(hù)盾”。在Trappc4條件性敲除小鼠及淋巴結(jié)/肺轉(zhuǎn)移模型中，缺失該基因顯著增強(qiáng)了腫瘤對(duì)鐵死亡的敏感性，有力證明了其作為治療靶點(diǎn)的潛力。

在機(jī)制層面，該研究揭示了一條全新的TRAPPC4–FOS–TRIM55–GPX4信號(hào)軸。具體而言，TRAPPC4通過降低TRIM55上游遠(yuǎn)端調(diào)控元件的染色質(zhì)可及性，限制轉(zhuǎn)錄因子FOS對(duì)TRIM55的轉(zhuǎn)錄激活。TRIM55作為E3泛素連接酶介導(dǎo)了鐵死亡核心防御蛋白GPX4的泛素化降解；因此，TRAPPC4對(duì)TRIM55的轉(zhuǎn)錄抑制進(jìn)一步導(dǎo)致GPX4蛋白異常穩(wěn)定。值得注意的是，這種對(duì)GPX4的穩(wěn)定性增強(qiáng)，使腫瘤細(xì)胞在持續(xù)的氧化應(yīng)激壓力下，依然能夠高效清除脂質(zhì)過氧化物，維持膜脂氧化還原穩(wěn)態(tài)，從而成功逃避鐵死亡的致命打擊。

在臨床轉(zhuǎn)化研究部分，團(tuán)隊(duì)采用了基于結(jié)構(gòu)的高通量虛擬篩選策略，從眾多候選藥物中鑒定出匹伐他汀鈣（Pitavastatin calcium）。其能直接結(jié)合TRAPPC4并誘導(dǎo)其發(fā)生降解，從而從源頭上切斷了耐藥軸。更重要的是，匹伐他汀鈣與鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3表現(xiàn)出強(qiáng)烈的協(xié)同效應(yīng)，能夠顯著增強(qiáng)HNSCC細(xì)胞的鐵死亡活性，并有效抑制體內(nèi)腫瘤的生長與擴(kuò)散。

總而言之，該研究不僅闡明了TRAPPC4在HNSCC鐵死亡抵抗中的驅(qū)動(dòng)作用，還通過“老藥新用”的方式為HNSCC的精準(zhǔn)治療提供了極具前景的聯(lián)合干預(yù)方案。這一發(fā)現(xiàn)為針對(duì)鐵死亡途徑開發(fā)新型抗腫瘤藥物奠定了理論基礎(chǔ)，也為晚期及轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌患者帶來了新的治療希望。

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉業(yè)海教授、查曉軍副教授、陶冶副主任醫(yī)師和姚長玉副主任醫(yī)師為論文的共同通訊作者；博士研究生丁召（現(xiàn)就職于天津市第一中心醫(yī)院）、韓燕勛、劉衛(wèi)衛(wèi)（現(xiàn)就職于蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）及張文韜為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-25-3654

制版人：十一

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