Cancer Discovery |?夏錚團隊首創單細胞生存分析工具scSurvival

生存分析是癌癥研究的基石，通 過 分析患者的生存 時間 與基因表達等分子特征之 間 的關 聯 ，研究者能 夠 構建 預 后模型、 發現 新的治 療 靶點，并推 動 精準醫學的 發 展。 傳統 的bulk 轉錄組測序技術 已廣泛 應 用于多基因 風險評 分 的 構建和患者分 層分析 。近年來，隨著 單細 胞RNA 測 序（scRNA-seq）技 術 的快速發展，越來越多的癌癥 隊 列在數百名患者中開展 單細 胞水平的 轉錄組 分析，并同步收集患者的 臨 床生存數據， 為 從 單細 胞分辨率理解 腫 瘤微 環 境 對 患者 預 后 的影響 提供了前所未有的機遇。然而，一個核心挑 戰 仍未解決：如何直接基于 單細 胞數據開展生存分析？ 現 有方法要么依 賴 bulk 轉錄組 數據作 為橋 梁，要么將 單細 胞數據聚合 為 pseudo-bulk表達 譜 或或患者層面的細胞類型比例，再應用傳統的Cox回歸模型。 這 些策略不可避免地 損失 了 單細 胞分辨率 所 蘊含的關 鍵 信息， 尤其是那些稀有但具有重要預后意義的細胞亞群，往往在聚合過程中被“平均化”而難以識別。

針對這 一關鍵計算挑戰，美國俄勒 岡 健康與科學大學（OHSU）Knight癌癥研究所夏錚（Zheng Xia）教授 團隊 于2026年4月21日在Cancer Discovery在 線發 表了 題為scSurvival: single-cell survival analysis of clinical cancer cohort data at cellular resolution的研究 論 文。

該論文提出了一種在單細胞分辨率下開展生存分析的計算框架。該研究提出的scSurvival是一個基于注意力機制多實例學習的Cox回歸框架，能夠直接從單細胞癌癥隊列數據同時實現患者生存預測和風險相關細胞亞群的識別。其核心思想是將每個 腫 瘤 樣 本 建模為 由多個 細 胞 實 例 組 成的集合（bag）， 基于 多 實 例學 習 （Multiple Instance Learning, MIL）框架 ， 在 保留 細 胞異 質 性的前提下完成患者 層面 的生存建模。具體而言，scSurvival由兩個關 鍵 模 塊組 成：其一 為 基于 變 分自 編碼 器（VAE）的 細 胞特征提取模 塊 ， 該 模 塊 采用零膨 脹 高斯（Zero-Inflated Gaussian, ZIG）分布 對單細 胞表達數據 進 行生成式建模， 從而有 效區分技 術 性dropout與真 實 的生物學低表達，同 時 支持跨批次的特征整合；其二 為 基于注意力機制的多 實 例Cox回 歸 （AMICR）模 塊 ，通 過 多 頭 注意力機制將 細 胞水平的特征 聚 合 為 患者水平的表示，再 輸 入Cox回 歸 模型 進 行生存分析。值得強調的是，注意力 權 重 可 直接反映 各 細 胞 對 生存 結 局的 貢 獻，使模型能 夠 自 動識別對預 后最 為 關 鍵 的 細 胞 亞 群 。 同 時 ， 每個 細 胞都會 獲 得一個 經 注意力 權重調節 的風險評分 （ hazard score ） ， 從而 支持 后續 的差異表達分析和通路富集分析。

圖 1. scSurvival 框架概 覽 。 (A) 單細 胞 隊 列數據的生成，每位患者通 過 scRNA-seq 進 行分析并匹配 臨 床生存信息。 (B) 每位患者的 單細 胞 轉錄組 表達矩 陣 。 (C) 患者生存數據，包括事件狀 態 和事件 時間 。 (D) 利用零膨 脹 高斯 變 分自 編碼 器（ ZIG-VAE ） 進 行 單細 胞特征提取， 獲 得跨批次整合的 細 胞表征。 (E) 基于注意力機制的多 實 例 Cox 回 歸 ，將 細 胞水平特征聚合后 預測 患者生存并估 計 相 對風險評 分。 (F) 注意力模 塊 、 SE 模 塊 和 風險評 分器的 詳細 架構。 (G) 可 選 地將 臨 床 協變 量（如年 齡 、性 別 ） 納 入 風險 模型。 (H) 兩 階 段 訓練 策略：先 預訓練 VAE ，再 聯 合 優 化整體模型。 (I) 經 注意力加 權 后推斷的 細 胞水平 風險評 分。 (J) 下游分析，包括高 風險 與低 風險細 胞 間 的差異表達和通路富集分析。 (K) 應 用于獨立數據集 進 行患者 風險 分 層 。

為 系 統評 估scSurvival的性能，研究 團隊 首先構建了基 礎 模 擬 數據（Sim.0）：利用Splatter模 擬 包含三 類細 胞群體（good.survival、bad.survival和background）的 單細 胞數據集，通 過動態調 整 風險細 胞比例來模 擬 100名患者的生存 時間 。 隨 著 生存 時間 推 進 ，good.survival 細 胞比例逐 漸 升高，bad.survival 細 胞比例逐 漸 降低，從而建立 細 胞 組 成與生存 結 局之 間 的因果關 聯 。在此基 礎 上，研究 團隊進 一步 設計 了六 類擴 展模 擬場 景（Sim.1–Sim.6），涵蓋了 風險細 胞比例 變 化、批次不平衡、 不同 刪 失率 、 細 胞 組 成異 質 性、患者分 組 異 質 性，以及 風險細 胞嵌套在大簇內缺乏明確 邊 界的高 難 度 場 景等。 結 果表明，scSurvival在 風險細 胞 識別 識別任務中 取得了0.831的 總 體F1-score，在患者水平 的 生存 預測 中 取得了0.865的 總 體C-index，在大多數 場 景下 優 于基于PCA、HVG和NMF的替代特征提取策略，也 優 于pseudo-bulk Cox回 歸 和 細 胞 類 型比例Cox回 歸 等基 線 方法。

進一步， 研究 團隊 將scSurvival 應 用于一個黑色素瘤免疫治 療 的真實 隊 列（48個 樣 本，32名患者， 共計 16,291個免疫 細 胞）。分析 顯示 ， 單 核/巨噬 細 胞群體內部存在 顯著 的 風險 異 質 性：高 風險 巨噬 細 胞表 現為 SPP1高表達、CXCL9低表達，富集脂 質 代 謝 和中性粒 細 胞 趨 化相關通路，呈現典型的促腫瘤免疫抑制表型； 而 低 風險 巨噬 細 胞 則 表 現為 CXCL9高表達、SPP1低表達，富集淋巴 細 胞激活、II型干 擾 素 應 答 及 MHC-II抗原呈 遞 通路， 表現為抗 腫 瘤免疫激活特征。 這 一 發現 與Bill等人于2023年發表在Science的CXCL9:SPP1巨噬 細 胞極化 軸 高度一致。 值 得注意的是，scSurvival推斷的 細 胞水平hazard score與免疫治 療應 答狀 態 顯著相關： 在 應 答者 樣 本中 ， 低 風險細 胞比例 顯 著更高。在患者水平，留一交叉 驗證 的C-index達到0.812（log-rank P=0.033）。 此外 ，研究 團隊 基于T 細 胞構建的 預測 模型在一個完全獨立的黑色素瘤 隊 列（PRJNA679099，13名患者，76,112個 細 胞）上 進 行 了 驗證 ，C-index達到0.757（log-rank P=0.008），充分 證 明了模型的泛化能力。

隨后，研究 團隊 將scSurvival 應 用于一個大 規 模 的 肝癌 單細 胞 圖譜 （189個 樣 本，124名患者，1,092,172個 細 胞，其中121名患者 具有完整的 生存 隨訪 信息）。scSurviva l的 分析 結果表明 ，幾乎所有 腫 瘤和上皮 細 胞都被模型 識別為 關 鍵細 胞，其中 約 三分之一被 歸為 高 風險 ，凸 顯 了 腫 瘤區室內 顯 著的 預 后異 質 性。 進 一步的 差異表達分析 表明 ，高 風險腫 瘤 細 胞上 調 了與缺氧（HIF1A）、干性（PSCA）和上皮- 間質轉 化（EMT）相關的基因，GSEA 基因富集分析 證實 其 顯 著富集EMT和TGF- β 信號通路 。此外，低 風險腫 瘤 細 胞表 現 出肝 細 胞 樣 的代 謝 基因高表達（如ARG1、ALDOB），提示其保留了 較 好的分化狀 態 。研究 團隊 據此構建了一個名 為 scLCSS的基因 簽 名，并在多個獨立的bulk轉錄組隊列中驗證了其與肝癌患者總生存（OS）及無進展生存（PFS）的顯著相關性。在單細胞數據層面的患者生存預測中，五折交叉驗證的C-index達到0.719（log-rank P < 0.0001），進一步證明了模型的預測能力。

得益于GPU加速的深度學 習 架構，scSurvival 還 展 現 了 優 異的 計 算可 擴 展性。在H100 GPU上， 處 理包含100萬個 細 胞的數據集 僅 需 約 17.5分 鐘 ，運行 時間 與 細 胞數量呈 線 性增 長 關系，內存消耗可控，充分 滿 足當前大 規 模 隊 列研究的 計 算需求。

綜 上，scSurvival是一種專門面向單細胞癌癥隊列數據的生存分析計算框架，能夠在單細胞分辨率下同時實現患者生存預測與預后相關細胞亞群的識別，不 僅 能 夠 準確 預測 患者生存 結 局，更能在 單細 胞分辨率下 識別 與生存密切相關的 細 胞 亞 群， 為 下游的機制研究提供 關鍵 線 索。研究 團隊 表示，未來將 進 一步 拓展 scSurvival在空 間轉錄組 學和多模 態 數據中的 應 用，以期從空 間維 度揭示與生存相關的 細 胞共定位模式，推 動 精準 腫 瘤學的 發 展。 該 工具已開源 發 布于GitHub（github.com/cliffren/scSurvival）和Zenodo（doi.org/10.5281/zenodo.15399777）。

該 工作由OHSU Knight癌癥研究所夏 錚 教授擔任通 訊 作者。夏 錚 教授 實驗 室的博士后任濤和 趙 法明 為 共同第一作者。

原文鏈接：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-25-0965/782647/scSurvival-Single-Cell-Survival-Analysis-of

實驗室將于2026年8月加入德克薩斯大學奧斯汀分校，歡迎對AI for Medicine感興趣的學生加入。

制版人：十一

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