Mol Ther|?張明榮/謝琳團(tuán)隊開發(fā)僅替換放射性核素即可實(shí)現(xiàn)“PET畫像診斷”與“α粒子靶向治療”的診療一體化核素新藥

撰文 | 南京市第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 王峰/羅瑞

將影像診斷與核藥治療融為一體的放射診療一體化，正作為下一代癌癥治療策略備受矚目【1】。其核心在于基于同一分子靶點(diǎn)，先采用診斷性核素標(biāo)記藥物進(jìn)行體內(nèi)顯像，精準(zhǔn)呈現(xiàn)病灶分布及藥物富集情況，再更換為治療性核素標(biāo)記藥物，對腫瘤實(shí)施定向打擊，從而形成“診斷—分層—治療—隨訪評估”的閉環(huán)。該理念已在前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中展現(xiàn)出巨大的臨床潛力，而發(fā)掘高價值的新靶點(diǎn)并開發(fā)安全高效的放射性藥物，正是推動該領(lǐng)域持續(xù)突破的關(guān)鍵。

近日，來自日本國立研究開發(fā)法人 量子科學(xué)技術(shù)研究開發(fā)機(jī)構(gòu)（QST）的張明榮/謝琳團(tuán)隊，聯(lián)合南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）王峰團(tuán)隊在Molecular Therapy上發(fā)表了題為A mGluR1-targeted radiotheranostic strategy visualizes lesions and potentiates antitumor efficacy in melanoma and pancreatic cancer的研究成果。該研究聚焦腫瘤代謝相關(guān)靶點(diǎn)：代謝型谷氨酸受體1型（mGluR1），基于同一小分子靶向骨架，僅通過替換放射性核素，成功開發(fā)出兼具PET影像診斷與α粒子靶向治療功能的診療一體化核素新藥。在對傳統(tǒng)放療具有耐受性的惡性黑色素瘤以及被稱為“癌中之王”的胰腺癌動物模型中，該藥物不僅展現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤可視化能力，而且單次靜脈給藥即可產(chǎn)生顯著且持久的抗腫瘤效果，凸顯出強(qiáng)大的臨床應(yīng)用潛力。該成果有望推動新一代放射診療一體化核藥向廣譜抗癌藥物的發(fā)展，為精準(zhǔn)治療提供全新解決方案。

mGluR1是一個與谷氨酰胺代謝密切相關(guān)的致癌蛋白，而谷氨酰胺代謝正是腫瘤快速增殖和合成代謝的重要支撐【2】。研究顯示，mGluR1在黑色素瘤和胰腺癌等32多種惡性腫瘤中異常高表達(dá)，這表明mGluR1不僅具有較強(qiáng)的腫瘤相關(guān)性，也具備成為跨癌種分子靶點(diǎn)的的巨大潛力【3,4】。但傳統(tǒng)mGluR1抑制劑策略受限于腫瘤細(xì)胞的代謝補(bǔ)償機(jī)制，療效有限，相關(guān)臨床開發(fā)一度停滯在Ⅱ期階段【5】。同時，缺乏在治療前準(zhǔn)確評估m(xù)GluR1表達(dá)水平的有效手段，也成為制約其臨床應(yīng)用的重要瓶頸。

針對這一挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊提出了全新的策略：不再單純抑制mGluR1功能，而是“利用其表達(dá)”【6,7】。具體而言，通過開發(fā)一對靶向mGluR1、功能互補(bǔ)的核素藥物，構(gòu)建集分子影像診斷與放射性靶向治療于一體的放射診療一體化體系，實(shí)現(xiàn)腫瘤靶點(diǎn)表達(dá)的精準(zhǔn)可視化與高效清除，推動“可視化診斷”與“精準(zhǔn)治療”的深度融合，為跨癌種精準(zhǔn)治療提供了全新路徑（圖1）。

研究團(tuán)隊基于同一小分子靶向骨架，僅通過替換放射性核素，成功開發(fā)出一對診療一體化核素藥物：11C-IMTM用于PET (正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像) 影像診斷， 211At-AMTM用于α粒子靶向治療。體外實(shí)驗(yàn)表明，兩種藥物均可選擇性結(jié)合癌細(xì)胞表面的mGluR1，展現(xiàn)出良好的靶向特異性。在診斷性能評估中，11C-IMTM被應(yīng)用于mGluR1高表達(dá)的B16F10黑色素瘤皮下移植小鼠模型進(jìn)行PET成像。結(jié)果顯示，該藥物在腫瘤部位顯著富集，可實(shí)現(xiàn)清晰成像及定量分析。同時，其在腦及血液中的非特異性分布較低，體現(xiàn)出良好的體內(nèi)藥代動力學(xué)特征與安全性。在治療方面，針對對常規(guī)放療具有耐受性的B16F10黑色素瘤模型, 211At-AMTM（2.96 MBq）單次靜脈給藥后即可產(chǎn)生顯著且持久的抗腫瘤效果。安全性評估顯示，僅觀察到血小板的短暫性下降，未見明顯肝腎毒性，整體耐受性良好。鑒于α粒子靶向治療在轉(zhuǎn)移灶控制中的獨(dú)特優(yōu)勢，研究團(tuán)隊進(jìn)一步構(gòu)建了肺轉(zhuǎn)移模型。結(jié)果表明，11C-IMTM PET能夠清晰可視化肺部轉(zhuǎn)移灶，而211At-AMTM（2.96 MBq）單次靜脈給藥可顯著延長生存期，約為對照組的2倍，充分驗(yàn)證了該診療一體化策略在轉(zhuǎn)移癌治療中的應(yīng)用潛力。此外，在同樣高表達(dá)mGluR1的難治性腫瘤,被稱為“癌中之王”的胰腺癌模型中, 211At-AMTM同樣展現(xiàn)出卓越療效。對移植有人源胰腺癌MIA PaCa-2細(xì)胞的小鼠進(jìn)行單次給藥（1.48 MBq或2.96 MBq）后，觀察到劑量依賴性的顯著抗腫瘤作用。其中，高劑量組有46.67%（7/15）的動物在給藥后13～17天內(nèi)實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消退，且在觀察期內(nèi)未見明顯復(fù)發(fā)，顯示出對難治性實(shí)體癌的強(qiáng)大治療潛力。

綜上所述，本研究成功開發(fā)出全球首個靶向mGluR1的放射診療一體化核素新藥。該成果有望在乳腺癌、胰腺癌、肺癌等多種腫瘤中，實(shí)現(xiàn)基于mGluR1表達(dá)的精準(zhǔn)診斷與治療，為新一代精準(zhǔn)醫(yī)療提供重要技術(shù)路徑，并展現(xiàn)出廣闊的臨床轉(zhuǎn)化前景。

日本量子科學(xué)技術(shù)研究開發(fā)機(jī)構(gòu) 量子醫(yī)科學(xué)研究所先進(jìn)核醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究部 張明榮部長，謝琳主干研究員為本研究的共同通訊作者。謝琳主干研究員，破入正行主任研究員，藤永雅之主干研究為該研究的共同第一作者。

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/abstract/S1525-0016(26)00118-8

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1.Webster P, Healey N. Eleven clinical trials that will shape medicine in 2025. Nat Med 2024;30:3384-3388.

2.Cantor JR, Sabatini DM. Cancer cell metabolism: one hallmark, many faces. Cancer Discov 2012;2:881-898.

3.Xie L, Zhang L, Hu K, Hanyu M, Zhang Y, Fujinaga M, et al. A (211)At-labelled mGluR1 inhibitor induces cancer senescence to elicit long-lasting anti-tumor efficacy. Cell Rep Med 2023;4:100960.

4.Pollock PM, Cohen-Solal K, Sood R, Namkoong J, Martino JJ, Koganti A, et al. Melanoma mouse model implicates metabotropic glutamate signaling in melanocytic neoplasia.Nat Genet 2003;34:108-112.

5.Mehnert JM, Silk AW, Lee JH, Dudek L, Jeong BS, Li J, et al. A phase II trial of riluzole, an antagonist of metabotropic glutamate receptor 1 (GRM1) signaling, in patients with advanced melanoma. Pigment Cell Melanoma Res 2018;31:534-540.

6.Xie L, Hanyu M, Fujinaga M, Zhang Y, Hu K, Minegishi K, et al. (131)I-IITM and (211)At-AITM: Two Novel Small-Molecule Radiopharmaceuticals Targeting Oncoprotein Metabotropic Glutamate Receptor 1. J Nucl Med 2020;61:242-248.

7.Xie L, Yui J, Fujinaga M, Hatori A, Yamasaki T, Kumata K, et al. Molecular imaging of ectopic metabotropic glutamate 1 receptor in melanoma with a positron emission tomography radioprobe (18) F-FITM. Int J Cancer 2014;135:1852-1859.

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