記不住事，只是年紀大了嗎？杭州醫學院趙霞/梁廣團隊揭示人參皂苷如何守護記憶

阿爾茨海默病（AD）俗稱“老年癡呆”，目前尚無根治方法。傳統藥物如多奈哌齊只能暫時緩解癥狀，難以阻止疾病進展。近年來，科學家越來越關注多靶點、天然來源的治療策略。

基于此，杭州醫學院趙霞、梁廣研究團隊在《Phytomedicine》雜志發表了“Ginsenoside RK1 improves cognitive impairments and pathological changes in Alzheimer’s disease via stimulation of the AMPK/Nrf2 signaling pathway”揭示了人參皂苷RK1通過激活AMPK/Nrf2信號通路改善阿爾茨海默病的認知障礙和病理變化。

本研究發現，人參皂苷RK1可通過激活AMPK/Nrf2信號通路，有效減輕Aβ誘導的氧化應激、線粒體損傷和神經元凋亡，在細胞和APP/PS1小鼠模型中顯著改善認知功能并緩解AD樣病理。其療效優于常用藥物多奈哌齊且作用依賴于AMPK通路。結果表明，RK1作為一種多靶點天然化合物，有望成為AD治療的新候選藥物。

圖一 人參皂苷Rk1減輕Aβ1–42誘導的PC12細胞神經毒性

研究發現，人參皂苷RK1能有效保護PC12神經細胞免受Aβ1–42毒性損傷。它以劑量依賴方式提升細胞存活率，減少乳酸脫氫酶（LDH）釋放和細胞凋亡，并通過上調抗凋亡蛋白Bcl-2、下調促凋亡蛋白Bax（在蛋白和mRNA水平均一致），抑制Caspase-3活化，從而阻斷凋亡通路。

同時，RK1顯著降低Aβ誘導的細胞內活性氧（ROS）水平，恢復線粒體膜電位（通過JC-1染色驗證），保護線粒體功能。RK1激活了AMPK/Nrf2信號通路，Aβ會抑制該通路，而RK1預處理可逆轉這一抑制。

簡言之：RK1通過激活AMPK/Nrf2通路，減輕氧化應激、穩定線粒體、抑制神經元凋亡，發揮多靶點神經保護作用。

圖二 人參皂苷Rk1改善APP/PS1小鼠的認知缺陷

研究人員對APP/PS1阿爾茨海默病模型小鼠連續4周腹腔注射人參皂苷RK1（1 或 10 mg/kg）或陽性藥多奈哌齊。

行為學測試顯示，RK1和多奈哌齊均能改善小鼠的學習與記憶能力：在新物體識別實驗（）中，小鼠更愿意探索新物體；在Morris水迷宮（）中，找到隱藏平臺更快且在原平臺區域停留更久。

尤其值得注意的是，RK1的改善效果優于多奈哌齊，表明其在緩解AD相關認知障礙方面具有更強潛力。

圖三 人參皂苷Rk1通過激活AMPK減輕APP/PS1小鼠的神經元損傷

研究發現，人參皂苷RK1能顯著減輕APP/PS1小鼠腦內神經元凋亡和氧化應激。在海馬和皮層中，RK1治療提高了抗凋亡蛋白Bcl-2與促凋亡蛋白Bax的比值，降低活化caspase-3水平，效果優于臨床藥物多奈哌齊。

同時，RK1有效逆轉了AD小鼠腦內氧化損傷標志物，降低丙二醛（MDA）水平，恢復超氧化物歧化酶（SOD）活性和谷胱甘肽（GSH）含量，顯示出強效抗氧化作用。

機制上，RK1激活了AMPK/Nrf2信號通路：AD小鼠該通路活性下降，而RK1治療后明顯回升。在原代神經元實驗中，RK1預處理同樣保護細胞免受Aβ毒性，提升活力、穩定線粒體、減少活性氧和凋亡；而加入AMPK抑制劑后，這些保護作用消失。

綜上，RK1通過激活AMPK/Nrf2通路，發揮抗氧化、抗凋亡和神經保護作用，改善認知功能且療效優于多奈哌齊，有望成為AD的新型治療候選藥物。

總結

本研究表明RK1在改善AD癥狀方面比多奈哌齊更為有效。作者發現RK1的作用伴隨著PC12細胞和APP/PS1小鼠模型中AMPK信號通路的激活。本研究結果揭示了RK1作為阿爾茨海默病治療新型候選藥物的巨大潛力。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2023.155168

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