Gene & Disease丨“鏡面人”之謎：周翔宇團隊報道C1orf127基因突變致胚胎偏側缺陷和先天性心臟病的新證據

通常人體心臟和脾臟位于身體左側而肝臟位于右側， 而極少數個體 腹腔內臟器官的位置與正常人 呈鏡面分布 ，醫學將此類現象定義為內臟 轉 位 ( situs inversus ) ，俗稱“鏡面人”。內臟轉位 與 先天性心臟病 發生密切相關， 超過 80% 以上 心臟異位 ( heterotaxy ， Htx ) 個體患有 先天性心臟病【1】， 且多為對生命危害更大的復雜型畸形，不經手術治療的致死率極高。基于模式生物和遺傳學研究不斷推動胚胎不對稱發育的機理解析， 由纖毛單向流體驅動 的 N odal flow 信號 誘導 Pitx2 偏側化表達是決定 早期心臟 左右不對稱發育的關鍵因素；人群中 50 % 的原發性纖毛不動癥患者會出現內臟轉位 表型進一步支持纖毛相關途徑的重要功能；然而決定左右不對稱信號偏側化表達的具體機制仍然未知，提示存在新調控因子。最新 2 項大隊列測序研究累計在 23 個先心病患兒中檢測到 C1orf127 基因隱性突變【2-3】，其中 70% 個體表現出胚胎偏側化發育缺陷；盡管人群遺傳學證據充分，但是在斑馬魚和非洲爪蟾模式生物中敲低 C1orf127 基因表達均不顯著影響早期胚胎的不對稱發育。此外， C1orf127 基因編碼蛋白功能未知，僅氨基酸序列分析提示 N 端存在信號肽和近 C 端一個巨大的無序區。

近日， 復旦大學附屬婦產科醫院 周翔宇團隊在 Genes & Diseases 發表了題為：C1orf127 deficiency causes cardiac abnormalities by disrupting the regulation of transcription initiation and interactions with RNA-binding proteins 的研究成果為 這一 難題解析 帶來 新 證據，證實C1orf127是調控器官不對稱發育的新遺傳因子，其功能缺失顯著誘發心臟結構發育缺陷。

團隊 首先基于 患者攜帶 C1orf127 基因純合 LoF 突變 (p.E69Ter, p.R113Ter, p.Q404RfsTer84 等 ) 造成翻譯提前終止的遺傳學效應，構建 由移碼突變導致的 基因 敲除 小鼠模型 ( p.A37WfsTer20) ，并 發現 80% 純合基因型胚胎出現胚胎 吸收 、胚胎和心臟結構畸形、不對稱 發育 缺陷等 異常 表型 。 轉錄組分析提示 E9.5-E12.5 時期胚胎 不對稱關鍵決定因子 Pitx2 等多個轉錄因子在純合胚胎心臟中顯著下調，且 G 蛋白偶聯受體信號 相關 通路 被差異基因顯著富集 ， 而掃描和投射電鏡發現 C1orf127 缺失小鼠呼吸道細胞纖毛長度 / 密度和超微結構均不受到顯著改變， 提示 C1orf127 缺失主要影響 纖毛 介導的 Nodal 信號 的下游傳導 。 進一步利用 人源和鼠源胚胎期心臟組織 分別構建 C1orf127 蛋白的 內源互作譜 ， 發現 C1orf127 在基因 轉錄起始 調控 和 RN A-binding 相關通路等發揮 重要生物學功能 。

目前 C1orf127 蛋白的 分泌型功能及 調控 機理還有待 更 深入 的 解析， 本 研究 明確 C1orf127 基因功能 缺失 是 導致 內臟異位和 復雜先心病 的 新遺傳 因子 。 不僅 從 生物學 角度 解析 器官不對稱發育 的機理 提供新 線索 ， 也 對臨床 轉化與 干預 提供理論參考。 依托這一研究成果，有家族遺傳史 個體 可以通過 三代試管 PGT 技術 阻滯致病突變的垂直傳播而實現 源頭 防控 出生缺陷 。

復旦大學 附屬婦產科醫院陳燕碩士生和姚燦燦博士生 為本文的共同第一作者 ，復旦大學附屬婦產科醫院 周翔宇研究為本文的通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.gendis.2026.102105

制版人：十一

參考文獻

1. Rare copy number variations in congenital heart disease patients identify unique genes in left-right patterning.Proc Natl Acad Sci U S A. 2011.

2. Recessive genetic contribution to congenital heart disease in 5,424 probands.Proc Natl Acad Sci U S A. 2025.

3. CIROZ is dispensable in ancestral vertebrates but essential for left-right patterning in humans.Am J Hum Genet.2025.

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