Adv Sci |?殷文廣/冉丕鑫/李時(shí)悅團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)慢性氣道疾病干預(yù)新靶點(diǎn)

慢性氣道疾病如慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺，COPD）、哮喘等患者基數(shù)大、異質(zhì)性高，是呼吸慢病防治的重點(diǎn)與難點(diǎn)。識(shí)別疾病主要內(nèi)型的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)是實(shí)現(xiàn)治療的有效途徑。

近日，廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室與廣州醫(yī)科大學(xué)殷文廣、冉丕鑫、李時(shí)悅團(tuán)隊(duì)在Advanced Science期刊發(fā)表題為KCNJ2 is required for NLRP3 inflammasome activation that drives allergic airway inflammation and remodeling的研究論文，該研究鑒定出慢性氣道疾病新干預(yù)靶點(diǎn)KCNJ2，闡明了其驅(qū)動(dòng)2型炎癥反應(yīng)與氣道重塑的分子機(jī)制。

2型炎癥為慢性氣道疾病一主要內(nèi)型，被認(rèn)為是該類疾病核心病理特征之一，約20%-40%慢阻肺患者、50%-70%哮喘患者與2型炎癥有關(guān)。內(nèi)向整流型鉀離子通道作為鉀離子通道家族中的主要類型，在穩(wěn)定細(xì)胞膜電位中發(fā)揮主要作用。近期GWAS表明，人群肺功能異常、慢性氣道疾病進(jìn)展均與內(nèi)向整流型鉀離子通道成員KCNJ2單核苷酸多態(tài)性（SNP）相關(guān)，然其在肺部疾病中的作用并不知道。

該研究從臨床患者數(shù)據(jù)與樣本分析出發(fā)，結(jié)合動(dòng)物模型、細(xì)胞、類器官培養(yǎng)等，發(fā)現(xiàn)了KCNJ2在慢性氣道疾病發(fā)生中的作用，提出了“鉀離子通道-炎癥小體-警報(bào)素-2型炎癥反應(yīng)”信號(hào)軸調(diào)控模型，揭示了其在慢性氣道炎癥與結(jié)構(gòu)重塑中的關(guān)鍵功能。機(jī)制表明，KCNJ2通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外離子流動(dòng)影響NLRP3炎癥小體磷酸化促進(jìn)其激活，誘導(dǎo)氣道上皮釋放“警報(bào)素”來(lái)驅(qū)動(dòng)以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的2型炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣道黏液高分泌與組織重塑。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，靶向抑制KCNJ2能有效阻斷上述信號(hào)軸，顯著緩解2型炎癥反應(yīng)、黏液高分泌、氣道重塑等肺部病理，顯示出良好的疾病治療潛力。

該研究深化了對(duì)慢性氣道疾病發(fā)病機(jī)制的理解，鑒定出2型炎癥內(nèi)型的新靶點(diǎn)與干預(yù)候選分子，為開發(fā)以離子通道KCNJ2及炎癥小體NLRP3為靶點(diǎn)的治療策略奠定了基礎(chǔ)。

該研究由廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室-廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室殷文廣教授團(tuán)隊(duì)、冉丕鑫教授團(tuán)隊(duì)和李時(shí)悅教授團(tuán)隊(duì)共同完成。廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室-廣州醫(yī)科大學(xué)聯(lián)培博士生崔亞超與碩士生吳舒梅為本文共同第一作者。殷文廣教授、冉丕鑫教授和李時(shí)悅教授為共同通訊作者。

原文鏈接： https://doi.org/10.1002/advs.202517666

目前，研究團(tuán)隊(duì)正與武漢大學(xué)蔣白山教授團(tuán)隊(duì)合作，針對(duì)包括炎癥小體在內(nèi)的慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）關(guān)鍵靶點(diǎn)，開發(fā)小分子干預(yù)藥物。誠(chéng)聘具有藥物化學(xué)、化學(xué)全合成或方法學(xué)，或化學(xué)生物學(xué)背景的博士后。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)將為應(yīng)聘者提供一流的研究平臺(tái)和具有競(jìng)爭(zhēng)力的薪資，熱忱歡迎有志青年加入。

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