諾獎得主JACS：光催化醇和烷基溴的亞磺酰化反應

導讀

近日，2021年諾貝爾化學獎得主，美國普林斯頓大學默克催化中心（Merck Center for Catalysis at Princeton University）David W. C. MacMillan課題組發展了一種直接將醇和烷基溴化物轉化為烷基亞磺酸鹽的光催化反應策略。此轉化通過使用更容易被氧化的自由基前體來實現，即醇N-雜環卡賓加合物和N-金剛烷基氨基超硅烷（aminosupersilane），從而促進了易被氧化的亞磺酸鹽產物的有效合成。此反應具有良好的官能團兼容性，快速實現了磺酰胺，磺酰鹵，砜和磺酸等化合物的合成。值得注意的是，此方法可以實現天然產物和藥物的亞磺酰化，具有重要的實際應用價值。相關成果發表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c08216。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

有機硫化合物在農用化學品、材料、精細化學品和藥品中無處不在。最近，化學家們發展了利用亞磺酸鹽(R-SO2?)作為有用的關鍵中間體，從而獲得多種重要的有機硫化合物。因此，發展亞磺酸鹽的合成新方法在化學工業中具有重要的應用價值。

盡管亞磺酸鹽具有重要的價值，但目前通過氧化還原策略實現其合成仍具有一定的挑戰性（Figure 1）。由于它們具有極低的氧化電位(Epa[R-SO2?/R-SO2?] = +0.5 V vs SCE)，使得亞磺酸鹽極容易被氧化，這一特性已被應用于磺酰自由基和脂肪族碳自由基的形成。鑒于亞磺酸鹽的易氧化性，目前僅有少數幾種方法用于逆向轉化，即從自由基構建烷基亞磺酸鹽。為了避免亞磺酸鹽氧化，此類轉化通常采用還原條件，質子耦合電子轉移(PCET)或氫原子轉移(HAT)。然而，這些方法限制了可用于亞磺酸鹽合成的官能團。為了克服這一問題，作者設想發展一種光氧化還原中性體系來實現烷基亞磺酸鹽的合成，其特點是在溫和條件下，由豐富的官能團實現自由基生成，從而促進底物的活化，并最大限度地減少亞磺酸鹽產物的競爭性氧化。最近，美國普林斯頓大學默克催化中心David W. C. MacMillan課題組發展了一種直接將醇和烷基溴化物轉化為烷基亞磺酸鹽的光催化反應策略。此轉化是通過使用更易被氧化的自由基前體來實現的，即醇N-雜環卡賓加合物和N-金剛烷基氨基超硅烷（aminosupersilane），從而促進了易于被氧化的亞磺酸鹽產物的有效合成。

醇是最普遍的天然官能團之一，超過61%的天然產物至少含有一個羥基。值得注意的是，活化的醇的氧化電位明顯低于其它從醇生成烷基自由基的氧化方法(Epa[NHC-OR/NHC-OR+?] = +0.9 V vs SCE)。此外，Stern-Volmer淬滅實驗表明NHC-醇加合物在光催化劑淬滅方面明顯優于鋅和亞硫酸鈉以及草酸銫（Scheme 1, top）。因此，作者認為將這種NHC-醇加合物與合適的SO2替代物和光催化劑相結合，可以實現將醇轉化為相應的亞磺酸鹽。此外，作者還將目光聚焦于烷基溴化物。并且Stern-Volmer淬滅實驗表明Si-NHAd（N-adamantyl aminosupersilane）,試劑在光催化劑的淬滅性能上優于超硅醇（supersilanol）和亞磺酸鈉（Scheme 1, bottom）。因此，作者認為這種活化模式將非常適合于將烷基溴直接轉化為烷基亞磺酸鹽，而此類轉化通常需要使用敏感的有機金屬試劑或冗長的合成步驟。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以醇為模板底物，對醇的亞磺酰化反應進行了探索。通過一系列條件篩選，作者發現當使用醇(1.0 equiv, 0.5 mmol), NHC (1.2 equiv), 吡啶(1.2 equiv), 在TBME中室溫攪拌30 min后加入K2S2O5 (2.0 equiv), {Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)}PF6 (1 mol %), Zn(OAc)2 (4 equiv), TBACl (2.0 equiv), H2O (40.0 equiv), 在450 nm LEDs照射下，DMF/TBME中反應4 h，隨后加入Selectfluor I (2 equiv) 室溫攪拌16 h為最優條件，實現相應的磺酰氟的合成。值得注意的是，當作者使用合成的草酸銫來實現此轉化時候并沒有得到產物，這與作者所提出的更易被氧化的自由基前體使用的重要性相一致。

接下來，作者對此轉化的底物范圍進行了考察（Table 1）。實驗結果表明含四元至六元飽和雜環骨架的伯醇可以以53-65%的收率轉化為相應的磺酰氟類似物1-4。值得注意的是，未保護的酚（5, 50%）以及芳基溴（6, 59%）均可順利兼容，這為產物的后續合成轉化提供了可能性。此外，二級醇也可兼容，以54-79%的產率轉化為相應的磺酰氟化合物7-15。其中一系列飽和雜環骨架，包括吡啶、哌啶、氮雜環庚烷和四氫呋喃等均可兼容。值得注意的是，螺環底物（13, 70%；14, 72%）和非環底物（15, 67%）也可順利參與轉化。高興的是，三級醇同樣可以實現此轉化，以30-77%的產率得到相應的產物16-20。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實驗結果，作者又利用此策略對脫溴亞磺酰化過程進行了考察（Table 2）。實驗結果表明，當使用HOSA（hydroxylamine-O-sulfonic acid）作為捕獲試劑時，可以以中等至良好的產率得到相應的磺酰胺21-39（15-99%）。此體系同樣具有良好的兼容性，包括一級、二級、三級烷基溴化物均可順利實現轉化。值得注意的是，螺環、雜環、三氟甲基、羥基、BCPs (bicyclo[1.1.1]pentane)等一系列重要官能團均可兼容。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在對此方法的底物適用范圍進行了考察后，作者探索了其在生物活性和生物相關分子的后期多樣化中的應用（Table 3）。實驗結果表明(?)-menthol、estradiol benzoate、oxaprozin、indomethacin、nateglinide、PEG-3、ticagrelor等活性分子衍生物均可利用此轉化實現亞磺酰化，以27-59%的產率得到相應的產物40-47。此外，為了進一步說明此方法的實用性，作者還合成了除磺酰氟和磺酰胺以外的其它硫(VI)產物。由于亞磺酸鹽的多樣性質，可以捕獲許多不同的親電試劑，從而方便地構建多種含硫(VI)分子48-53（51-90%）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

David W. C. MacMillan課題組發展了一種光氧化還原催化的通用合成方法實現了醇和烷基溴化物的脫氧亞磺酰化和脫溴亞磺酰化反應。盡管反應中涉及易于被氧化的亞磺酸鹽中間體，但作者利用更容易被氧化的自由基前體（醇N-雜環卡賓加合物和N-金剛烷基氨基超硅烷）來實現轉化，從而促進了易被氧化的亞磺酸鹽產物的有效合成。此反應具有良好的官能團兼容性并可應用于天然產物和藥物的亞磺酰化，具有重要的應用價值。

文獻詳情：

William P. Carson II, Patrick J. Sarver, Noelle S. Goudy, David W. C. MacMillan*. Photoredox Catalysis-Enabled Sulfination of Alcohols and Bromides. J. Am. Chem. Soc., 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c08216.