科學通報 | 揭秘TRPM4驅動三陰性乳腺癌惡性進展與介導鈉超載死亡的“雙刃劍”作用

近日，由中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院、華南理工大學附屬第二醫(yī)院（廣州市第一人民醫(yī)院）及中國科學院杭州醫(yī)學所組成的科研團隊在三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）的基礎研究領域取得新進展，相關成果發(fā)表于《科學通報》。研究團隊系統(tǒng)揭示了瞬時受體電位陽離子通道M亞家族4成員（transient receptor potential cation channel subfamily M member 4，TRPM4）在TNBC中的雙重功能：它既是驅動腫瘤增殖與轉移的惡性因子，也是介導鈉超載細胞死亡（necrosis by sodium overload, NECSO）的關鍵靶點。

該研究通過生物信息學分析與體外功能實驗相結合，發(fā)現(xiàn)TRPM4在TNBC組織中呈現(xiàn)顯著的高表達，且其表達水平與患者的預后呈負相關。更為重要的是，研究明確了TRPM4是一把“雙刃劍”——在生理條件下維持癌細胞的惡性表型，但在特定激動劑誘導下可引發(fā)不可逆的鈉離子超載導致癌細胞壞死。這一發(fā)現(xiàn)為針對TNBC的精準治療提供了全新的科學思路與潛在分子靶點。

三陰性乳腺癌——乳腺癌防治中的“硬骨頭”

乳腺癌目前已成為全球范圍內女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。在乳腺癌的多種亞型中，三陰性乳腺癌約占總病例的15%到20%。因其缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達，TNBC對常規(guī)的激素療法和靶向HER2的藥物均不敏感。TNBC臨床特征表現(xiàn)為高度異質性、極強的侵襲能力、高頻率的遠處轉移以及較差的預后。雖然化療是目前的臨床一線方案，但患者往往面臨復發(fā)快、易產生耐藥性等困境。因此，深入挖掘TNBC發(fā)生發(fā)展的分子機制，尋找可靠的預后生物標志物以及極具潛力的治療靶點，是當前腫瘤學研究中迫在眉睫的挑戰(zhàn)。

TRPM4在三陰性乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的“雙重身份”

研究團隊首先利用TCGA和HPA數(shù)據(jù)庫，對一定規(guī)模臨床樣本進行了生物信息學挖掘。結果顯示，相比于癌旁正常組織，TRPM4在TNBC組織中的mRNA和蛋白水平均顯著升高。生存曲線分析進一步證實，TRPM4高表達組患者的總體生存率顯著低于低表達組。值得注意的是，這種高表達與預后的相關性在TNBC中具有特異性，而在非TNBC亞型中甚至呈現(xiàn)出相反的趨勢，這提示TRPM4是TNBC特有的重要惡性標志物。同時，差異基因富集以及富集通路分析表明，差異基因與細胞黏附、細胞骨架調控及細胞外基質重構密切相關，并在多條與腫瘤侵襲、轉移密切相關的信號通路中顯著富集。

為了探究TRPM4對TNBC細胞行為的影響，研究人員在MDA-MB-468和BT549兩種三陰性細胞系中對TRPM4進行了敲低處理，通過一系列體外功能實驗發(fā)現(xiàn)：敲低TRPM4可顯著降低TNBC細胞的增殖活性，使處于DNA合成期的細胞比例明顯下降。TRPM4的敲低遏制TNBC轉移，延緩了細胞的遷移速度，并顯著減少了穿越基質膠的侵襲細胞數(shù)量。TRPM4對TNBC細胞表型重塑發(fā)揮著重要作用。

除了驅動惡性進展，TRPM4在特定條件下表現(xiàn)出的“殺癌”潛力是本研究的一大亮點。TRPM4是一種依賴鈣的非選擇性單價陽離子通道，對鈉離子具有選擇性的通透性。研究發(fā)現(xiàn)并進一步驗證了：使用特異性激動劑NC1（necrocide-1）持續(xù)激活TRPM4，可引起胞外鈉離子大量涌入胞內，導致不可逆的“鈉超載”；其次，這種鈉離子穩(wěn)態(tài)的劇烈失衡會引發(fā)一種新型的細胞死亡方式——鈉超載細胞死亡(necrosis by sodium overload, NECSO)，而在TRPM4敲低的細胞中，由于缺乏這一“鈉離子通道”，癌細胞對NC1誘導的死亡產生了顯著的抗性。這明確了TRPM4是執(zhí)行NECSO的關鍵蛋白。

此外，通過轉錄組測序分析，研究進一步深入了TRPM4調控TNBC的分子“黑箱”。結果發(fā)現(xiàn)，TRPM4的下調會導致多個腫瘤核心信號通路的抑制：PI3K/Akt通路：該通路在細胞代謝、生長與存活中起核心作用，其在TRPM4敲低后顯著下調；TGF-β/Smad通路：GSEA分析顯示，敲低TRPM4會影響TGF-β信號傳導并抑制Smad蛋白的磷酸化水平，從而削弱腫瘤的侵襲性表型。

最后，本研究確立了TRPM4在TNBC中的雙重功能地位，為離子通道在腫瘤學中的研究提供了新的范式。TRPM4的“雙刃劍”特性暗示了其巨大的臨床應用潛力：一方面，開發(fā)TRPM4抑制劑可能通過阻斷關鍵信號通路來遏制TNBC的生長與轉移；另一方面，利用特定激動劑人為誘導TRPM4過度激活，可能成為一種精準誘導腫瘤細胞壞死的新策略。

盡管目前的研究主要集中在細胞系模型中，未來還需在更接近人體的患者來源異種移植模型（PDX）中進一步驗證，并深入解析TRPM4如何在不同微環(huán)境壓力下轉換其“促癌”或“抑癌”的功能角色。隨著離子通道藥理學的不斷發(fā)展，針對TRPM4的靶向干預有望為TNBC患者帶來新的治療希望。

中國科學院杭州醫(yī)學所徐麗嬌博士為本文的通訊作者，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院在讀碩士生孔秋晨為本文的第一作者。中國科學院杭州醫(yī)學研究所那振坤教授、中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院楊瓊教授和廣州市第一人民醫(yī)院伍勇教授為論文寫作、構思提供了幫助。相關研究得到了浙江省自然科學基金（LZYQ25C050001）的資助與大力支持，感謝中山大學、中國科學院相關實驗室提供的實驗平臺與技術協(xié)助。

文章信息

孔秋晨，伍勇，那振坤，等.TRPM4: 驅動三陰性乳腺癌惡性進展與介導鈉超載死亡的“雙刃劍”靶點. 科學通報, 2026.

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